类风湿性关节炎（RA）患者常因晨僵难以上床，更难以到专科医院复诊或参与研究。这种疾病影响美国150万人和全球1800万人，目前尚无治愈方法。洛克菲勒大学分子神经肿瘤学实验室的医师科学家Dana Orange对此深有体会，她同时在特殊外科医院炎症性关节炎中心开展临床工作。
当发现患者身体限制阻碍研究时，Orange开发了居家指尖采血RNA测序技术。这项突破性方法揭示了重要发现：为何常见药物对许多患者无效，以及牙科健康与疾病之间的意外关联。研究进一步定位了发作前出现的数百个基因表达变化，这些洞察可能同样适用于骨关节炎等关联疾病。
我们与担任洛克菲勒Chapman Perelman临床研究副教授的Orange探讨了她的研究如何帮助预测发作、提供精准药物靶点，并在症状出现前实施有效干预。
类风湿性关节炎病因是什么？
由遗传和环境因素共同导致。约30%风险来自遗传因素，相关基因主要与免疫系统识别和应答自身组织的方式有关。环境因素中，流行病学研究显示吸入毒素是最大风险因素，其中吸烟关联最明确。空气污染、煤尘和二氧化硅颗粒暴露也很常见，这提示免疫系统的初始损伤发生在口腔和肺部黏膜屏障。
哪些人最易患病？
绝经前女性占比约70%，男女比例为4:1，绝经后降至2:1。这表明存在激素成分差异，我们的团队正在解析性别差异。
研究最大挑战是什么？
理解和预测发作。发作通常渐进发生，时间因人而异，可能持续数天至数周。我设计的居家检测部分用于寻找发作前后的分子变化。我们收集了数百个样本，包括发作期和非发作期，从而比较基因表达。
有哪些发现？
我们在发作前1-2周发现显著的基因表达变化，令人意外的是这些变化与通常构建组织架构的细胞相关。在血液中发现结构性细胞实属意外。
这引导我们发现适应性免疫细胞中的B细胞被激活后，出现了一组称为前炎症间质细胞（PRIME）的结构性细胞。这些细胞在发作前1-2周聚集于血液中，最终迁移至关节滑膜组织引发炎症。
PRIME细胞能否预测发作？
这是有潜力的生物标志物。不仅适用于类风湿性关节炎，也可能用于银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮和多发性硬化等波动性疾病。银屑病关节炎和炎症性肠病患者血液中也存在扩增的PRIME细胞群体。
此外，我们通过研究发现牙周病患者的口腔细菌入血会触发类风湿性关节炎炎症。参与者在睡前（可能刷牙时）进行指尖采血，我们推测刷牙使口腔细菌进入血液。已知同时患有牙周病和类风湿性关节炎的患者对RA治疗止痛效果差，但原因不明。
深入研究发现，口腔细菌与关节炎自身抗体靶向的蛋白质发生相似的氨基酸转变，这会激活免疫系统攻击。当免疫系统遇到细菌时开始攻击，但最终转向攻击自身蛋白质引发发作。这提示某些患者通过牙龈治疗可能预防发作。
这一发现开辟了新的研究方向。我们正与英国纽卡斯尔大学合作，验证停药后血液存在口腔细菌的患者是否更易发作，并通过纵向血液样本观察发作时的血液变化，寻找可持续缓解的基线生物标志物。
研究还揭示了为何约20%的RA患者对消炎药无效？
这是意外发现。通过手术组织样本研究发现，这部分患者根本没有炎症组织。
相反，他们的关节组织成纤维细胞滋养痛觉神经元。这解释了消炎药为何对这些患者无效，而这些药物年费可达7万美元。对医生而言，这些患者与炎症患者的关节肿胀和压痛表现完全相同，但疼痛原因截然不同。
我们正在研究不同类型的痛觉神经，以确定可作为神经阻滞剂精准靶点的神经类型。存在多种神经类型，我们不想阻断告知关节空间位置或警示损伤的神经。
有哪些替代疗法？
类固醇可能有效，但其对免疫系统的多重影响机制尚未完全阐明。我们正试图发现患者对类固醇治疗反应改善时的变化，并研究滑膜液特征是否可预测治疗反应。
我们正在进行加速药物合作计划，通过单细胞RNA测序滑膜组织样本深入理解疾病过程关键环节。同时研究炎症期间关节组织神经支配变化与局部细胞基因表达的相关性。这一挑战困难重重，因为支配关节的外周神经细胞体位于脊柱附近，远离关节且不在活检样本中，其细长末梢的复杂路径在组织切片中难以可视化。我们正在开发更好的可视化方法，这将有助于疼痛控制新方法的开发。
其他研究项目有哪些？
由于已知RA症状在清晨加重，我们正在研究晨起症状严重患者的昼夜节律差异。目前发现早晨某些白细胞激活可能与症状加重相关。
我们的发现同样适用于骨关节炎等关联疾病。骨关节炎膝痛治疗手段有限，导致成人阿片类药物成瘾常见。我们正与REJOIN联盟合作研究神经与关节细胞如何导致膝痛，目前发现OA和RA在成纤维细胞和内皮细胞激活方面存在有趣相似性。
我还在启动复杂区域性疼痛综合征的新项目。这种疾病导致严重肢体疼痛，患者甚至要求截肢。在我们医院，每月约进行一次相关截肢手术。我们希望利用掌握的RNA技术（包括三维神经成像）揭示病因，如同RA研究一样，这些发现可能为这类致残性疾病治疗提供新思路。
对非药物干预有何看法？FDA近期批准了一种包裹迷走神经的植入装置，似乎能抑制自身免疫反应。您认为这个方向有前景吗？
绝对有前景。我们正进入理解神经系统与免疫系统相互作用的新时代。该植入装置的批准印证了这一进展。通过直接调节塑造免疫反应的神经通路，这些方法引入了超越药物的新治疗类别，而是利用身体自身的调控网络。虽然尚处早期，但潜力巨大，我们才刚开始探索可能性。
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