近距离成像技术正以钥匙与锁的精准度，为药物与生物受体匹配开辟新途径。
从某种层面看，感染流感就像被微型外星人入侵。当流感病毒侵入细胞后，会迅速复制其基因组RNA并转录为信使RNA（mRNA），后者提供构建病毒蛋白的配方，最终组装成新的病毒。
新型分子形态观察方法正为感染过程中这些步骤的展开提供清晰图像，为多种疾病药物研发指明新方向。宾夕法尼亚大学医学院研究人员正引领革命性成像技术——冷冻电子显微镜技术（cryoEM）和冷冻电子断层扫描技术（cryoET）的应用，以更深入理解药物如何精准作用于生命分子。
针对每年造成全球约65万人死亡的流感，研究人员希望将此深层认知用于开发通用流感疫苗或抗病毒药物。这类治疗可年复一年使用，因其靶向病毒复制过程——相较于现有疗法针对的表面蛋白，该功能进化频率更低。
病毒复制发生在一个名为核糖核蛋白复合物的分子机器内部。这个多蛋白结构包含一种RNA复制酶（称为聚合酶），它可制作数百万份病毒RNA拷贝，并通过转录过程产生病毒蛋白，最终目标是组装新的感染性病毒军团。
但高分辨率捕捉核糖核蛋白复合物图像十分困难，因其部分结构高度灵活易移动。单颗粒分析软件难以对柔性结构图像进行平均处理，因该软件需在所有分子副本中寻找相似特征。
举例说明：若软件平均人类面部图像，能轻松定位嘴巴、鼻子和眼睛（因位置相对固定）；但若合成人体全身图像（每人姿势各异，如挥手或抬腿），软件虽可平均躯干，却难以生成清晰的肢体图像。
为应对挑战，张义伟（Yi-Wei Chang）博士实验室的博士后学者彭儒超（Ruchao Peng）提出两种解决方案。首先，团队构建出人工核糖核蛋白复合物，增强其在cryoEM成像中所需的刚性。
这虽有改善，但结构部分（尤其RNA复制活跃期）仍具动态性，因此第二个方案转向cryoET，以获取每个复合物柔性部分的图像。
通过cryoEM和cryoET对数千个流感核糖核蛋白复合物成像，研究人员将快照合成为动态影像，展现整个分子机器的工作过程。
其发现令人震惊：他们以前所未有的细节观察到构成复合物的右手双螺旋结构。增强分辨率首次使病毒基因组RNA在螺旋小沟中的位置清晰可见，而聚合酶如同轨道上的列车沿螺旋移动，将病毒RNA转录为mRNA。
研究发现：整个转录过程中，病毒RNA链始终受螺旋结构保护，仅小片段逐步暴露作为mRNA转录模板。该机制既保护病毒RNA免遭宿主酶降解，又维持病毒复制机器的结构完整性，使转录过程可重复执行。
图像还揭示病毒复制过程中的潜在"阿喀琉斯之踵"：螺旋单元间存在一个可插入小分子的结合口袋（如同钥匙入锁），能阻断聚合酶功能。团队已于2025年5月在《科学》期刊发表该研究，目前正筛选小分子化合物，已发现多个可阻断此过程的候选药物，为抗流感斗争提供新方向。
近距离解析：发现流感的致命弱点
宾夕法尼亚大学医学院研究人员首次解析流感病毒如何将其RNA形式的遗传指令转化为感染宿主细胞的蛋白质。病毒RNA向信使RNA的转录发生于核糖核蛋白（灰色与白色）分子复合物内部。在此螺旋结构中，RNA复制酶（聚合酶）沿病毒RNA移动，将其转录为mRNA（长紫色链），后者将被翻译成病毒蛋白。（来源：张义伟实验室，宾夕法尼亚大学医学院）
为锁匹配最佳钥匙
宾大医学院研究人员正利用cryoEM和cryoET提高药物候选物发现概率。
维拉·莫伊辛科娃-贝尔（Vera Moiseenkova-Bell）团队研究膜结合离子通道——这是介导多种疾病的热门小分子靶点。离子通道如同细胞城门，控制带电离子进出细胞，进而激活调控细胞过程的级联反应。
特定通道可参与多种功能与疾病。例如瞬时受体电位香草素2型（TRPV2）通道，可能涉及细胞迁移、癌症转移、免疫细胞调控、神经发育及心血管功能。
莫伊辛科娃-贝尔团队的研究生朱莉娅·罗塞雷塔（Julia Rocereta）运用cryoEM观察到：药物丙磺舒（用于促进尿酸排泄）与TRPV2结合时的结构。近原子分辨率图像使研究者精确定位药物结合位点，cryoEM提供的信息可用于优化其他小分子药物的形状，使其精准契合结合口袋。该研究发表于2025年2月《自然-结构与分子生物学》期刊。罗塞雷塔表示，能率先阐明此药物如何靶向作用该离子通道极具意义。
"我们正进行药物研发，但完全从结构视角出发，"罗塞雷塔说。
其他宾大研究人员正聚焦癌症干预的分子结构与过程。例如，生物化学与生物物理学系的罗宁·马莫尔斯坦（Ronen Marmorstein）博士实验室中，博士后学者科尔林·舒尔茨（Kollin Schultz）运用cryoEM研究脂肪酸合成酶复合物——该酶生产对生长发育至关重要的脂肪酸，但肿瘤会劫持其为癌细胞构建新膜。
舒尔茨捕捉到该复合物执行任务时的快照。"我们终于获得其工作原理的更真实图景，"舒尔茨说，"现在能合理解释多年生化数据中未能统一的机制。"
对该通路的认知或助研发抑制剂，从而阻断其在癌症和脂肪肝病中的作用。该研究由癌症生物学教授凯瑟琳·韦伦（Kathryn E. Wellen）合作完成，发表于2025年2月《自然》期刊。
马莫尔斯坦肯定宾大营造了鼓励结构生物学与多学科交叉的环境。"宾大的特殊之处在于高度协作性，"马莫尔斯坦说，"人们乐于合作，这使科研更有趣，也推动工作突破传统机构的局限。"
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