科学家们发现了一种通过靶向随年龄增长而增加的蛋白质来再生软骨的方法，该方法能够逆转老年动物的关节损伤并预防受伤后的关节炎。一种阻断与年龄相关蛋白质的治疗方法通过重编程现有细胞（而非使用干细胞）恢复了衰老和受伤关节中的软骨。
斯坦福医学院的研究人员报告称，阻断与衰老相关的蛋白质可以恢复老年小鼠膝盖中自然磨损的软骨。在这项研究中，这种可注射的治疗方法不仅重建了软骨，还阻止了类似前交叉韧带（ACL）撕裂的膝部损伤后关节炎的发展，这类损伤在运动员和活跃的成年人中很常见。同种疗法的药片版本已经在针对与衰老相关的肌肉无力的临床试验中进行测试。
在关节置换手术期间收集的人类膝关节组织对该治疗也做出了积极反应。这些样本包含关节的支持性细胞外支架（或称基质）和产生软骨的软骨细胞，开始形成功能正常的新型软骨。
综合这些发现，表明有一天可能通过局部注射或口服药物来恢复因衰老或年龄或关节炎而丧失的软骨，这可能消除对膝关节或髋关节置换手术的需求。
针对骨关节炎的根本原因
这种治疗方法并非仅缓解症状，而是针对骨关节炎的根本原因。这种退行性关节疾病影响了大约五分之一的美国成年人，每年造成约650亿美元的直接医疗成本。目前，没有任何可用的药物能够阻止或逆转这种疾病，疼痛管理和关节置换成为主要的治疗选择。
该疗法靶向一种名为15-PGDH的蛋白质，这种蛋白质随着身体衰老而增多，被归类为"衰老酶"（gerozyme）。衰老酶最初由同一研究团队在2023年描述，通过导致组织功能的逐渐衰退而在衰老过程中起着核心作用。在小鼠中，15-PGDH水平的升高是导致随年龄增长而发生的肌肉力量丧失的关键因素。当科学家使用小分子阻断这种蛋白质时，老年小鼠显示出肌肉质量和耐力的增加。相反，迫使年轻小鼠产生15-PGDH会导致它们的肌肉变弱和萎缩。该蛋白质还与骨骼、神经和血细胞的再生有关。
在这些组织中，修复依赖于组织特异性干细胞的激活和特化。软骨则表现不同。软骨细胞不依赖干细胞，而是通过改变基因活性的方式恢复更年轻的状体，使得再生可以在没有干细胞参与的情况下发生。
"这是一种再生成人组织的新方法，对治疗因衰老或损伤引起的关节炎具有重要的临床前景，"微生物学和免疫学教授海伦·布劳博士说。"我们曾经寻找干细胞，但它们显然并未参与其中。这非常令人兴奋。"
布劳是干细胞生物学巴克斯特实验室的主任，也是唐纳德·E·和黛拉·B·巴克斯特基金会教授，尼迪·布塔尼博士是骨科手术副教授，两人是发表在《科学》杂志上的这项研究的资深作者。骨科手术讲师玛姆塔·辛格拉博士和前博士后学者余鑫（Will）王博士是该研究的主要作者。王博士现在是圣地亚哥桑福德伯纳姆研究所的助理教授。
"显著的再生"
"数百万人随着年龄增长而遭受关节疼痛和肿胀，"布塔尼说。"这是一个巨大的未满足的医疗需求。到目前为止，还没有任何药物能够直接治疗软骨丧失的原因。但这种衰老酶抑制剂导致了软骨的显著再生，其效果超过了以往报道的任何其他药物或干预措施。"
人体内主要有三种类型的软骨。第一种是弹性软骨，柔软而有弹性，形成如外耳等结构。第二种是纤维软骨，致密而坚韧，吸收脊椎之间等区域的冲击。第三种是透明软骨，光滑有光泽，在踝关节、髋关节、肩关节和膝盖部分等关节中提供低摩擦表面，用于润滑和灵活性。透明软骨——也称为关节软骨——是受骨关节炎影响最普遍的软骨。
当关节受到衰老、损伤或肥胖的压力时，就会发生骨关节炎。软骨细胞开始释放促炎分子并分解胶原蛋白，而胶原蛋白是软骨的主要结构蛋白。当胶原蛋白流失时，软骨变薄并软化；伴随的炎症导致关节肿胀和疼痛，这是该疾病的标志。在正常情况下，关节软骨很少再生。尽管已在骨骼中发现了一些能够生成软骨的假定干细胞或祖细胞群，但试图在关节软骨中识别类似细胞群的努力一直未能成功。
布劳实验室的先前研究表明，一种名为前列腺素E2的分子对肌肉干细胞功能至关重要。15-PGDH会降解前列腺素E2。抑制15-PGDH活性或增加前列腺素E2水平，有助于支持年轻小鼠受损肌肉、神经、骨骼、结肠、肝脏和血细胞的再生。
布劳、布塔尼及其同事想知道15-PGDH是否也可能在衰老的软骨和关节中发挥作用。他们想了解类似的通路是否会导致衰老或损伤后的软骨流失。当他们比较年轻小鼠和老年小鼠膝关节软骨中15-PGDH的含量时，发现与其他组织一样，这种衰老酶的水平随着年龄增长而增加了约两倍。
接下来，他们用一种抑制15-PGDH活性的小分子药物对老年动物进行实验注射——首先注射到腹部，影响全身，然后直接注射到关节内。在每种情况下，膝关节软骨（与年轻小鼠相比，老年动物的软骨明显更薄且功能较差）在整个关节表面增厚。进一步的实验确认，关节内的软骨细胞正在生成透明软骨（即关节软骨），而不是功能较差的纤维软骨。
"老年小鼠中如此程度的软骨再生让我们感到惊讶，"布塔尼说。"效果非常显著。"
解决前交叉韧带撕裂问题
在膝部受伤的动物中观察到了类似的结果，例如在参与足球、篮球和滑雪等需要突然转动、停止或跳跃的运动的人中经常发生的前交叉韧带撕裂。虽然这些撕裂可以通过手术修复，但约50%的人在受伤关节内约15年内会发展为骨关节炎。
研究人员发现，受伤后每周两次、持续四周的衰老酶抑制剂注射系列显著降低了小鼠发生骨关节炎的可能性。用对照药物治疗的动物，其15-PGDH水平比未受伤的同伴高两倍，并且在四周内发展为骨关节炎。
用衰老酶抑制剂治疗的动物也比未经治疗的动物移动更为正常，并且将更多重量放在受影响腿的爪子上。
"有趣的是，前列腺素E2已被认为与炎症和疼痛有关，"布劳说。"但这项研究表明，在正常的生物水平下，前列腺素E2的小幅增加可以促进再生。"
对老年小鼠和年轻小鼠关节中软骨细胞的更详细研究表明，老年软骨细胞表达了更多参与炎症和将透明软骨转化为不希望出现的骨组织的有害基因，以及更少参与软骨发育的基因。
无需干细胞的软骨细胞重编程
研究人员还能够确定治疗后改变基因表达模式的老年软骨细胞的亚类别。其中一种表达15-PGDH和参与软骨降解的基因的细胞，其比例从治疗前的8%下降到治疗后的3%。另一种不表达15-PGDH但表达参与纤维软骨产生的基因的细胞，其比例也从16%下降到8%。
第三类细胞群体不产生15-PGDH，但表达参与透明软骨形成和维持其功能所需的细胞外基质的基因，其比例在治疗后从22%增加到42%。这些发现表明，治疗后基因表达整体向更年轻的软骨组成转变——无需干细胞或祖细胞的参与。
最后，研究人员研究了从接受全膝关节置换手术的骨关节炎患者身上移除的人类软骨组织。用15-PGDH抑制剂处理一周的组织表现出比对照组织更低的15-PGDH表达软骨细胞水平，以及更低的软骨降解和纤维软骨基因表达，并开始再生关节软骨。
"这种机制非常引人注目，真正改变了我们对组织再生如何发生的看法，"布塔尼说。"很明显，软骨中已经存在的一大群细胞正在改变它们的基因表达模式。通过针对这些细胞进行再生，我们在临床上可能有机会产生更大的整体影响。"
布劳补充道："针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂的1期临床试验表明，它在健康志愿者中是安全且有效的。我们希望类似的试验将很快启动，以测试其在软骨再生中的效果。我们对这一潜在突破感到非常兴奋。想象一下再生现有软骨并避免关节置换。"
参考文献："15-羟基前列腺素脱氢酶抑制促进软骨再生"，作者：玛姆塔·辛格拉、余鑫王、埃琳娜·蒙蒂、尤迪什塔尔·贝迪、普拉纳伊·阿加瓦尔、石琦苏、萨拉·安塞尔、迈科·赫姆斯迈尔、尼提亚·德维塞蒂、阿克沙伊·潘迪、莫森·阿夫沙尔·巴库什利、阿黛拉伊达·R·帕拉、斯图尔特·古德曼、海伦·M·布劳和尼迪·布塔尼，2025年11月27日，《科学》。
DOI: 10.1126/science.adx6649
桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的研究人员为这项工作做出了贡献。
该研究由美国国立卫生研究院（资助编号R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858和R00NS120278）、干细胞生物学巴克斯特基金会、李嘉诚基金会、斯坦福心血管研究所、银河研究基金会、加拿大卫生研究所、斯坦福转化研究和应用医学试点资助、葛兰素史克詹姆斯·布莱克爵士博士后奖学金以及斯坦福院长博士后奖学金资助。
布劳、布塔尼和其他合著者是斯坦福大学关于软骨中15-PGDH抑制和组织器官再生的专利申请的发明人，这些专利已授权给Epirium Bio公司。布劳是Myoforte/Epirium的联合创始人，并在该公司持有股权和股票期权。
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