在最近发表在《自然通讯》杂志上的一篇综述中，研究人员探讨了为何来自年长捐赠者的器官经常被丢弃，并强调了旨在使这些器官恢复活力以进行安全移植的新兴策略。该综述还强调，大多数再生方法仍处于临床前阶段，在临床应用前安全考虑至关重要。他们讨论了显示强大潜力的技术和治疗进展，这些进展可以改善年长捐赠器官的可行性，并帮助解决器官短缺危机。
器官短缺与捐赠者年龄挑战
器官移植对终末期器官衰竭患者至关重要，但需求远远超过供应。仅在美国，2024年末就有超过104,000人等待器官移植，约7,000人每年在获得器官前死亡。短缺的一个主要原因是年长捐赠者器官的未充分利用。尽管每年有数千个潜在可移植器官可用，但由于对质量、功能下降和并发症风险较高的担忧，近40,000个器官（主要来自50岁以上的捐赠者）被丢弃。
年长器官更容易受到缺血-再灌注损伤(IRI)的影响，生理储备减少，修复能力受损。这些限制使它们在移植后更可能早期失败，从而影响临床使用决策。认识到这一点，研究人员正在探索新方法，以更好地保存、修改和恢复老化器官的活力，从而安全地扩大捐赠者池。重要的是，综述强调器官特异性脆弱性各不相同，心脏和肺对IRI的敏感性高于肾脏或肝脏。作者还指出，随着器官再生技术的进步，分配政策和伦理考虑也需要发展。
为什么年长捐赠器官表现不佳
缺血-再灌注损伤是移植中不可避免的障碍。在缺血期间，氧气供应减少会损害线粒体三磷酸腺苷(ATP)的产生，导致酸中毒、离子失衡和细胞肿胀。当血流恢复时，活性氧的爆发产生氧化应激、炎症和内皮损伤。
年长器官特别容易受到影响。临床研究表明，来自50岁及以上捐赠者的肝脏、肾脏、心脏和肺的原发性移植物功能障碍发生率更高。从机制上讲，衰老减少了线粒体储备，增加了微血管脆弱性，并降低了通常抑制炎症的保护性蛋白的表达。因此，年长器官在IRI后会遭受更多结构损伤，并且难以恢复。
衰老还会导致在移植前就损害器官功能的结构和分子变化。一个主要特征是衰老细胞的积累，可通过SA-β-gal和p16^INK4a等标志物识别。这些细胞不再正常分裂或功能，并分泌被称为衰老相关分泌表型(SASP)的促炎分子。SASP促进纤维化，干扰组织稳态，并导致功能障碍。
导致年龄相关衰退的其他因素包括血管硬化、弹性降低和血流量减少，到50岁时肝脏的血流量可下降高达50%。更高的血液粘度和受损的激素信号传导进一步增加了压力。综述指出，将年长捐赠动物暴露于年轻血浆可主要改善肝脏IRI模型的结果，表明系统环境对功能衰退有重要贡献。
免疫激活和排斥风险
年长移植物引发更强的免疫反应，更可能被排斥，尤其是在第一年内。IRI、SASP因子和受损的抗炎能力的结合增强了危险相关分子模式(DAMPs)的释放，包括循环线粒体脱氧核糖核酸(DNA)。这些信号加剧炎症，吸引免疫细胞，并增强同种免疫激活。综述强调循环线粒体DNA和白细胞介素-6等生物标志物作为评估器官可行性和损伤严重程度的新兴工具。
机器灌注和保存进展
综述的一个重点是机器灌注技术的核心作用。常温和低温机器灌注允许在体外评估器官可行性，靶向输送治疗药物，并在移植前促进代谢恢复。作者还强调了10°C的亚常温储存，这可以保存线粒体功能并减少各种器官类型的IRI。
常温区域灌注(NRP)被进一步确定为年长循环停止后捐赠(DCD)器官的有前景技术，支持原位复苏和修复。综述提出了一个两阶段再生模型，将移植前基于灌注的治疗鸡尾酒与使用基于细胞的疗法的移植后再生支持相结合。
衰老细胞清除剂药物策略
衰老细胞清除剂选择性地消除衰老细胞并减少SASP驱动的炎症。最著名的组合，达沙替尼和槲皮素，靶向衰老细胞依赖的抗凋亡途径。临床前研究表明多种组织（包括心脏）功能改善，并减少循环线粒体DNA。其他衰老细胞清除剂包括 fisetin 和 navitoclax，它们都能诱导衰老细胞凋亡，并在减少纤维化和肥大方面显示出益处。综述强调这些数据仍处于临床前阶段，其在移植受者中的安全性尚未确定。
衰老表型调节剂和代谢调节剂
相反，衰老表型调节剂不杀死衰老细胞，而是抑制SASP的有害影响。二甲双胍通过降低炎症和氧化应激来减少SASP。在肝脏灌注和移植模型中，二甲双胍改善ATP产生并减少损伤。雷帕霉素，一种免疫抑制剂，防止衰老细胞的积累并保持移植物结构。白藜芦醇增强线粒体功能并减少氧化应激，早期证据表明改善了代谢和炎症状况。鲁索利替尼，一种Janus激酶(JAK)抑制剂，减少细胞因子释放并保护内皮细胞免受损伤。
作者还描述了线粒体靶向抗氧化剂和代谢辅因子，如辅酶Q10和烟酰胺核糖，作为在临床前移植模型中改善线粒体韧性的有前景的药物。综述还讨论了N-乙酰半胱氨酸和他汀类药物等化合物，它们可能在再灌注期间调节氧化应激和炎症，尽管结果仍不一致。
抗纤维化和再生方法
综述强调了抗纤维化或纤维蛋白溶解化合物，包括氯沙坦、blebbistatin、纳豆激酶和蚯蚓激酶，这些可能减少年长器官中已建立的纤维化。基于干细胞的策略，包括在机器灌注期间递送的间充质基质细胞(MSCs)，显示出减少炎症、增强再生和改善年长移植物微血管功能的潜力。
还讨论了一种针对GPNMB蛋白的新型衰老细胞疫苗，作为传统衰老细胞清除剂的低毒性替代品。
抗炎干预
由于与年龄相关的炎症强烈导致移植物功能障碍，抗炎药物可能有助于为年长器官移植做准备。皮质类固醇在受者中广泛使用，但实验证据表明，在移植前治疗捐赠器官也可能减少炎症并改善结果。非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林，可能通过靶向某些炎症途径提供额外益处，尽管在年长器官中的证据仍然有限。
器官再生的未来展望
年长捐赠器官的未充分利用是全球器官短缺的重要原因。衰老增加了对IRI、功能衰退和免疫原性的易感性，但包括衰老细胞清除剂、衰老表型调节剂、抗炎疗法、机器灌注平台、线粒体调节剂、抗纤维化治疗和基于干细胞的干预在内的新策略，显示出强大的潜力来恢复老化器官的活力。
然而，综述强调，大多数干预措施仍处于早期或临床前开发阶段，需要严格的安全性和有效性测试。未来的进展还将取决于生物标志物的整合、分配框架的完善以及在临床试验中验证所提出的两阶段再生策略。持续的研究可能会大幅扩大捐赠者池并改善移植结果，帮助弥合器官供应与临床需求之间的差距。
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