科学家揭示为何某些脑细胞能抵抗阿尔茨海默病
研究确定了保护神经元免受有毒tau蛋白侵害的细胞防御系统，为新疗法开辟了道路
2026年2月3日
关键发现
- Tau是神经退行性疾病中聚集最常见的蛋白质。然而，研究人员此前未能确定为何某些类型的神经元比其他类型更容易受到影响。
- 该研究确定了一种名为CRL5SOCS4的蛋白质复合物，它标记tau蛋白以便降解。研究结果表明，加强这种自然防御机制可能代表神经退行性疾病的一种新治疗策略。
- 增强CRL5SOCS4活性可帮助神经元更有效地清除tau蛋白，而维持蛋白酶体在应激期间的功能策略可能会防止有毒tau片段的形成。
加州大学洛杉矶分校医疗中心和加州大学旧金山分校的最新研究揭示了为何某些脑细胞比其他细胞更能抵抗阿尔茨海默病及相关痴呆症标志性有毒蛋白的积累，这可能为疗法或治疗提供新的靶点。
发表在《细胞》杂志上的这项研究（Cell, 01487-4）采用了一种基于CRISPR的新型基因筛选方法，在实验室培养的人脑细胞上确定了控制脑内tau蛋白积累的细胞机制。这些蛋白质可以在大脑中形成有毒的团块，杀死神经元并导致额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。Tau是神经退行性疾病中聚集最常见的蛋白质。然而，研究人员此前未能确定为何某些类型的神经元比其他类型更容易受到影响。
加州大学洛杉矶分校和加州大学旧金山分校的研究人员使用实验室培养的神经元和CRISPRi基因编辑工具，系统地确定了哪些基因和细胞过程影响tau蛋白的积累。该研究确定了一种名为CRL5SOCS4的蛋白质复合物，它标记tau蛋白以便降解。研究结果表明，加强这种自然防御机制可能代表一种针对神经退行性疾病的新治疗策略，这些疾病影响数百万美国人，但目前尚无有效治疗方法。
"我们希望了解为何某些神经元容易受到tau蛋白积累的影响，而其他神经元则更具抵抗力，"该研究的第一作者、加州大学洛杉矶分校医疗中心神经病学助理教授Avi Samelson博士说，他在加州大学旧金山分校进行这项研究时说道。"通过系统筛选人类基因组中几乎每一个基因，我们发现了控制神经元中tau蛋白水平的预期通路和完全意想不到的通路。"
研究团队在人类干细胞衍生的神经元中使用CRISPR基因编辑技术，测试了敲低单个基因如何影响有毒tau团块的积累。在确定的1000多个基因中，CRL5SOCS4蛋白质复合物成为一个关键角色，它将分子标签附着到tau蛋白上，标记它以便被细胞的回收机制破坏。
重要的是，对阿尔茨海默病患者脑组织的分析显示，CRL5SOCS4组分的高表达使神经元更有可能在tau蛋白积累的情况下存活下来。
该研究还揭示了线粒体功能障碍和tau毒性之间的意外联系。当研究人员干扰产生能量的细胞"发电站"时，他们触发了一种特定tau片段的产生，该片段大小约为25千道尔顿。这种片段与阿尔茨海默病患者血液和脊髓液中发现的一种生物标志物非常相似，被称为NTA-tau。
"这种tau片段似乎是在细胞经历氧化应激时产生的，这在衰老和神经退行性疾病中很常见，"Samelson说。"我们发现，这种应激降低了蛋白酶体（细胞的蛋白质回收机器）的效率，导致它不能正确处理tau蛋白。"
研究人员在试管实验中证明，这种异常的tau片段改变了tau蛋白聚集的方式，可能影响疾病进展。
这些发现为治疗开发提供了几个有希望的线索。增强CRL5SOCS4活性可帮助神经元更有效地清除tau蛋白，而维持应激期间蛋白酶体功能的策略可能会防止有毒tau片段的形成。
"使这项研究特别有价值的是，我们使用了携带实际致病突变的人类神经元，"Samelson说。"这些细胞在tau处理方面自然存在差异，使我们确信我们确定的机制与人类疾病相关。"
这项研究还突显了系统遗传筛选揭示疾病机制的力量。研究团队确定了几个意想不到的通路，包括一种称为UFMylation的蛋白质修饰系统和参与构建细胞膜锚的酶，这些此前未与tau调节相关联。
尽管这些发现很有希望，但研究人员强调，将这些发现转化为治疗方法还需要进一步研究。
这项研究由Rainwater慈善基金会/Tau联盟、美国国立卫生研究院和其他机构资助。
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