高达一半的克罗恩病患者——一种炎症性肠病——会发展出一种称为纤维化的并发症，导致肠道出现瘢痕和阻塞，引发疼痛和腹胀。目前，针对这些肠道“狭窄”的唯一治疗手段是手术。
为了更好地理解狭窄病理中的生物学过程，布罗德研究所（Broad Institute）和麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的研究人员分析了克罗恩病患者的肠道组织中的单个细胞，测量了基因活性并绘制了这些细胞在组织中的位置。
研究团队识别出了参与狭窄形成的关键细胞群，包括可能促成狭窄和炎症的不同类型的成纤维细胞。研究人员还确定了这些细胞中表达的某些遗传变异，这些变异增加了个体患克罗恩病的可能性。
这篇论文发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）期刊上。科学家们提出，针对这些基因的新疗法可以直接应对纤维化问题，并可能比现有的主要以减少炎症为目标的药物更有效地治疗这一并发症。
这项工作由资深作者拉姆尼克·夏尔马（Ramnik Xavier）和克里斯托弗·斯米利（Christopher Smillie）领导，后者是布罗德研究所的副研究员及哈佛医学院的助理教授。夏尔马是布罗德研究所的核心成员、克尔曼细胞观测站（Klarman Cell Observatory）主任、哈佛医学院的库特·J·伊塞尔巴赫医学教授，同时也是麻省总医院计算与整合生物学中心的主任及分子生物学系的核心成员。孔令佳（Lingjia Kong）博士，夏尔马实验室的研究科学家，是本研究的第一作者。
“纤维化影响身体的每个器官，但通常用于纠正或逆转纤维化的疗法效果不佳。”夏尔马表示，“将遗传学与肠道的空间结构联系起来，并绘制克罗恩病风险基因图谱，使我们能够开始识别新的治疗靶点，并可能通过针对个体患者的药物进行早期干预。”
细胞网络
2023年，夏尔马实验室利用单细胞RNA测序技术创建了目前已知规模最大的克罗恩病患者常规活检单细胞图谱。
随着空间绘图技术的进步，研究人员决定将研究扩展到肠道更深层的部分，例如在手术中可能被切除的区域。尽管其他科学家已经研究了这些特征的形成，但他们并未完全理解涉及的复杂细胞群体网络。针对狭窄的药物在临床试验中失败，表明需要更深入的研究。
在新研究中，夏尔马的团队分析了来自21名克罗恩病患者的61份组织样本——包括常规活检和手术样本——以及10名无炎症性肠病的对照者。他们结合使用了单细胞RNA测序（用于分析单个细胞的基因表达）和空间转录组学（提供有关细胞在肠道组织中的位置及其周围环境的信息）。最终，他们识别出了68种细胞类型。
“拥有单细胞和空间数据相互补充是非常重要且独特的一部分，这使我们能够发现一些人们之前不知道与疾病相关的细胞群。”孔令佳表示。
一组位于肠道深处的成纤维细胞亚群表现出特别高的胶原蛋白表达水平，并出现在患有狭窄的患者中。研究团队认为，这些细胞及其产生的胶原蛋白可能是导致肠道组织收缩狭窄的原因。
另一组成纤维细胞聚集在肠道表面附近，表达免疫信号分子，表明这些细胞在肠道组织受损时帮助协调免疫反应，并可能促进长期炎症，最终导致狭窄的形成。研究团队还发现了与克罗恩病相关、深埋于器官内的神经元，这些神经元此前通过单细胞方法或活检样本难以检测到。
未来，研究人员希望更好地理解这些细胞群，可以帮助科学家为具有特定症状和遗传特征的克罗恩病患者开发更个性化的疗法。此外，这也可以帮助医生更好地利用现有药物治疗患者。例如，如果某位患者的特定细胞网络表明其可能对称为抗TNF疗法的抗炎药物产生耐药性，医生可以提前考虑不同的治疗方案，而无需等待患者出现耐药性。
“我们目前用于治疗炎症性肠病的大多数药物要么针对微生物，要么针对炎症本身。”研究作者之一、布罗德研究所免疫学项目的科学主任雅克·德吉内（Jacques Deguine）表示，“但现在我们可以考虑直接针对纤维化过程的附加疗法。”
在此之前，研究人员希望从更广泛的患者群体中收集更多样本，以揭示这些细胞群如何随着疾病进展和治疗响应发生变化。该团队还计划开发细胞模型，在实验室中研究这些细胞群和潜在药物。
“这些基因程序图谱得益于患者与为其提供护理的医生和外科医生之间的密切合作。”夏尔马表示，“我希望这种团队科学方法能够用于解决其他难以治疗的患者并发症。”
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