阿尔茨海默诊所，日本东京。
引言：抗淀粉样蛋白单克隆抗体如莱卡单抗和多纳单抗已进入阿尔茨海默病(AD)的临床应用，关键性III期试验表明其具有淀粉样蛋白清除和认知获益作用[1]-[3]。在日本，莱卡单抗和多纳单抗获批时间相隔11个月，形成了独特的自然场景，即完成莱卡单抗治疗的患者往往为了输注便利（多纳单抗每月约30分钟 vs 莱卡单抗每两周约1小时）转为多纳单抗治疗。两种不同抗淀粉样蛋白单抗的序贯给药在文献中前所未有，可能涉及互补的清除机制，因为莱卡单抗优先结合可溶性原纤维1，而多纳单抗靶向N端焦谷氨酸修饰的淀粉样蛋白-β纤维2。
此类序贯治疗对脑结构的纵向影响尚未被探索。抗淀粉样蛋白单抗试验中的容积MRI研究报道了混合结果——从淀粉样蛋白清除伴随全脑和脑室加速萎缩到海马体变化最小[1]-3[7]。这些模式部分归因于"伪萎缩"，反映了炎症消退、斑块周围胶质增生及相关水分含量的变化，而非不可逆的神经元损失4。
阿尔茨海默病基于体素的特定区域分析系统(VSRAD)是一种经验证的形态测量工具，用于检测内侧颞叶和新皮层灰质损失[9]-[11]。尽管广泛用于诊断和疾病监测，但其对疾病修饰治疗的响应性尚未确定。因此，我们进行了一项回顾性初步研究，使用全部四个VSRAD指数，表征序贯莱卡单抗→多纳单抗治疗期间与未经治疗AD对照组相比的海马体和皮层容积轨迹。
2. 方法
2.1. 研究设计与参与者
本单中心回顾性初步研究利用了日本独特监管时间线产生的治疗序列。共纳入21名AD患者，分为两组：
1) 序贯治疗组（莱卡单抗→多纳单抗[L + D]：n = 8），接受12个月莱卡单抗治疗后继续6个月多纳单抗治疗。在向患者及其家属详细解释多纳单抗的风险和益处后，获得了知情同意。
2) 未经治疗对照组：n = 13，间隔4-46个月（平均18.6，SD 13.4）进行两次高分辨率3D T1加权扫描，未接受抗淀粉样蛋白治疗。
序贯治疗组平均年龄为73.4±6.2岁（3名男性，5名女性），对照组为74.1±5.9岁（5名男性，8名女性）。基线临床痴呆评定-全球评分(CDR-GS)在序贯组中4/8为0.5，4/8为1.0；在对照组中7/13为0.5，6/13为1.0。两组根据基线疾病严重程度使用CDR-GS明确匹配。临床诊断、基线评估、治疗指征、输注给药、CDR-GS认知评估和MRI监测均按照最佳实践建议进行[12]。
2.2. MRI采集与VSRAD分析
参与者接受了间隔治疗或观察期的两次高分辨率3D T1加权MRI扫描。分析标准化为18个月间隔（Δ18M = Δ/月数×18），与计划的12个月莱卡单抗后接6个月多纳单抗方案一致。使用卫材公司(Eisai Co., Ltd.)的VSRAD Advance软件将个体数据与正常数据库比较，量化灰质损失[9]。
提取了四个指标：
1) 严重程度——预定义感兴趣区域(VOI)内的平均Z分数，该区域包括双侧海马体及相邻内嗅皮层，反映内侧颞叶灰质损失程度；
2) 灰质范围(%)——超过Z分数阈值2的全脑灰质体素百分比，反映皮层萎缩的整体负担；
3) VOI范围(%)——VOI内超过相同阈值的体素百分比，表示受影响的内侧颞叶感兴趣区域比例；
4) VOI/灰质比值——VOI范围(%)与灰质范围(%)的比值，提供局灶性（内侧颞叶）与全脑皮层萎缩相对测量。
严重程度和范围值越高表示萎缩越严重，而VOI/灰质比值的变化可能反映萎缩分布从局灶性向弥漫性区域的转变。作为生物标志物的海马体容积测量的操作定义已在各联盟中达成一致[13]。
2.3. 统计分析
变化计算为Δ = 后-前。为考虑不等间隔，Δ标准化为18个月（Δ18M = Δ/月数×18）。在对照组中，采用年龄调整线性回归将每月变化建模为年龄的函数；推导出平均对照年龄下预期的18个月变化。使用配对t检验比较组内Δ值；使用Welch t检验比较组间Δ值（后-前）。统计显著性设定为p < 0.05（双尾）。使用Python 3.11进行分析。本研究中使用了生成性人工智能(Chat GPT®️)（用于图形、分析和语言编辑）。
3. 结果
3.1. 不良事件
观察期间，无参与者发生临床明显的 cerebrovascular events、严重淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)[14]或其他主要医疗并发症。
3.2. 认知功能变化
在治疗/观察期间，序贯组平均CDR-GS从0.75±0.25略微增加至0.81±0.28，对照组从0.77±0.26增至0.85±0.30，组间变化差异无统计学意义。
3.3. VSRAD指标的组内分析
组内分析证实两组在严重程度和全脑灰质萎缩方面均有显著进展，表明无论是否治疗，内侧颞叶和皮层的神经退行性变化均持续进行（表1）。
表1. 序贯莱卡单抗-多纳单抗(L + D)组和对照组的观察/治疗前后VSRAD指标。
| 指标 | 组别 | n | 前测 | 后测 | 变化值 | 组内p值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| VSRAD严重程度 | L + D | 8 | 2.20 ± 1.03 | 2.67 ± 1.30 | 0.47 ± 0.40 | 0.013 |
| VSRAD严重程度 | 对照 | 13 | 1.44 ± 0.83 | 1.62 ± 0.89 | 0.17 ± 0.19 | 0.006 |
| 灰质范围(%) | L + D | 8 | 6.71 ± 3.47 | 8.57 ± 4.13 | 1.86 ± 1.03 | 0.001 |
| 灰质范围(%) | 对照 | 13 | 3.21 ± 1.95 | 3.97 ± 2.11 | 0.77 ± 0.40 | <0.001 |
| VOI范围(%) | L + D | 8 | 45.06 ± 31.26 | 56.23 ± 34.87 | 11.17 ± 9.37 | 0.012 |
| VOI范围(%) | 对照 | 13 | 20.00 ± 21.45 | 27.48 ± 25.02 | 7.48 ± 8.87 | 0.010 |
| VOI/灰质比值 | L + D | 8 | 6.32 ± 3.97 | 6.24 ± 3.21 | -0.07 ± 1.68 | 0.903 |
| VOI/灰质比值 | 对照 | 13 | 5.36 ± 4.14 | 6.33 ± 4.46 | 0.97 ± 1.32 | 0.021 |
数据为平均值±标准差。p值来自配对t检验，比较每组前后值。灰质(GM)，感兴趣区域(VOI)。
3.4. VSRAD指标的组间分析
L + D队列与对照组相比，表现出灰质萎缩比例明显更大的增加（平均Δ ≈ +1.86% vs +0.77%，p = 0.020）（图1和表2）。这一差异表明序贯治疗可能加速短期内可检测到的弥漫性皮层容积变化，这种模式先前在III期试验中与抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗相关16。对于海马体/海马旁回严重程度指数，治疗组观察到海马体萎缩进展在数值上更大，但差异未达到统计学意义（p = 0.083）（图1）。局限于内侧颞叶感兴趣区域的指标（VOI范围[%]和VOI/灰质比值）在组间无显著差异，表明治疗效应在全脑皮层测量中比在局灶性内侧颞叶指标中更为突出（见表2）。这种模式与先前观察结果一致，即抗淀粉样蛋白治疗相关的伪萎缩可能更弥漫性地表现，而非局限于海马体[8]-1115。
表2. VSRAD指标变化(Δ)的组间比较。
| 指标 | L+D Δ (n = 8) | 对照 Δ (n = 13) | 组间p值 |
|---|---|---|---|
| VSRAD严重程度 | 0.47 ± 0.40 | 0.17 ± 0.19 | 0.083 |
| 灰质范围(%) | 1.86 ± 1.03 | 0.77 ± 0.40 | 0.020 |
| VOI范围(%) | 11.17 ± 9.37 | 7.48 ± 8.87 | 0.386 |
| VOI/灰质比值 | -0.07 ± 1.68 | 0.97 ± 1.32 | 0.158 |
数据为Δ（后-前）值的平均值±标准差。p值来自Welch t检验，比较L + D组和对照组的Δ值。灰质(GM)，感兴趣区域(VOI)。
方框代表四分位距(IQR)，须线延伸至1.5×IQR，水平线表示中位数。显示每组的样本量(n)。
图1. 序贯莱卡单抗-多纳单抗(L + D)组和对照组中VSRAD指标的变化。
4. 讨论
本初步研究首次描述了使用标准化基于体素的形态测量方法评估AD患者在序贯莱卡单抗后接多纳单抗治疗期间的海马体和皮层容积纵向轨迹。此前无研究报告序贯抗淀粉样蛋白单抗治疗的MRI结构变化，也无研究在此治疗背景下应用VSRAD。
主要发现是序贯治疗与未经治疗对照组相比，与全脑灰质萎缩更大的进展相关，同时内侧颞叶严重程度指数增加存在无统计学意义的趋势。这种模式与关键性莱卡单抗1和多纳单抗2试验以及II期多纳单抗研究[3]的结果相似，在这些研究中，尽管淀粉样蛋白被清除，但皮层萎缩加速。
一种可能的机制是伪萎缩——由于斑块清除、胶质增生消退和液体转移导致的体积减少，而非直接的神经元损失4。这种效应可能反映了神经炎症的消退或斑块相关组织体积的清除，可能表现为弥漫性皮层变薄。由于莱卡单抗1和多纳单抗2靶向不同的淀粉样蛋白构象，它们的序贯使用可能产生相加或协同的清除效果，为观察到的弥漫性容积变化提供了生物学上合理的依据。重要的是，尽管存在这些结构变化，但通过CDR-GS测量的功能下降在组间差异无统计学意义。这种分离表明治疗相关的容积轨迹可能不会立即转化为临床获益或损害。
内侧颞叶限制指标无显著差异与AD的生物标志物模型一致[8]，在该模型中，新皮层淀粉样蛋白沉积及其清除先于或超过海马体受累。在未经治疗的AD中的纵向研究表明，海马体萎缩可能在后期趋于平稳[15]，而新皮层损失持续。
因此，VSRAD的全脑萎缩指标可能比其内侧颞叶严重程度指数对治疗相关的伪萎缩更敏感。先前针对组织病理学的验证[9]和鉴别诊断研究10证实了其稳健性，但我们的发现扩展了其在监测疾病修饰治疗效果方面的潜在效用。
然而，治疗组和未治疗组在研究期间均表现出持续的神经退行性变化。这呼应了试验数据，表明抗淀粉样蛋白单抗减缓但并未阻止临床和结构下降[1]-3[7]。未来研究应将结构MRI与淀粉样蛋白和tau生物标志物相结合，以阐明治疗相关容积变化的病理基础和临床相关性。
局限性包括样本量小、单中心设计、缺乏生物标志物相关性和随访时间短。这些因素排除了明确结论，但强调了序贯治疗研究的可行性和潜在价值。
总之，阿尔茨海默病中序贯莱卡单抗→多纳单抗治疗与未经治疗对照组相比，在18个月间隔内与更大的全脑灰质萎缩相关，这与单克隆抗体试验中观察到的伪萎缩一致。本研究首次在此背景下应用VSRAD，证明其能够检测可能与序贯淀粉样蛋白清除相关的弥漫性皮层变化。需要更大规模、前瞻性、整合生物标志物的研究来确定这些容积模式的临床意义。
数据可用性声明
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在本文中。进一步查询可联系通讯作者。
伦理声明
机构审查委员会确定，对从常规临床工作中获得的去标识化回顾性数据分析不需要正式批准。已获得参与者书面知情同意，允许发表其医疗数据详情及任何随附图像。
资金来源
本研究部分得到日本东京终身健康与福祉协会(General Incorporated Association of Lifelong Health and Wellness Association)研究资助的支持。
致谢
感谢所有参与者允许我们分享此报告。我们还感谢护士Kai Nayuki和Akiko Hiraoka的贡献。
作者贡献
新井平一：概念化；正式分析；资金获取；调查；方法学；项目管理；验证；撰写初稿。
山本英夫、秋葉裕貴和高山順平：方法学，数据整理，验证，调查。
相場聡子：数据整理；调查；方法学；验证。
新井玲子：概念化；监督；可视化；撰写—审阅与编辑。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
【全文结束】
