脉络丛体积与阿尔茨海默病中的白质微观结构、胶淋巴功能和外周系统性炎症的关联 - 认知障碍

摘要

近年来，脉络丛（CP）在神经退行性疾病中的作用受到越来越多的关注。然而，其在阿尔茨海默病（AD）中的多种病理生理变化之间的关系仍不清楚。本研究旨在探讨CP体积（CPV）与白质微观结构、认知功能、胶淋巴功能及外周系统性炎症之间的关系。从阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库中纳入了1351名具有认知障碍且具备3T MRI扫描数据的参与者。使用高斯混合模型（GMM）自动分割CPV，并采用简易精神状态检查（MMSE）评估认知功能。基于扩散张量成像（DTI）序列计算PSMD和DTI-ALPS，分别反映白质微观结构和胶淋巴系统功能；中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）代表外周系统性炎症。所有组间比较和相关性分析均调整了年龄、性别、教育水平及APOE4携带状态。结果显示，与主观认知下降（SCD）患者相比，AD患者的CPV显著增大（p < 0.001），PSMD更高（p < 0.001），NLR更高（p = 0.035），而DTI-ALPS更低（p < 0.001）。CP增大会独立地与更高的PSMD（β=0.223，p < 0.001）及更差的认知功能呈横断面（β=-0.212，p < 0.001）和纵向（β=-0.214，p < 0.001）相关。此外，PSMD部分介导了CP增大对认知功能严重程度和进展的影响。偏相关分析显示，CP增大与更高的NLR（r=0.101，p = 0.001）和更低的DTI-ALPS（r=-0.241，p < 0.001）相关。这些发现表明，CPV可能反映了AD的潜在病理生理过程，并可作为白质损伤和认知功能减退进展的生物标志物。

引言

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其特征是进行性记忆丧失和认知功能障碍。据估计，目前美国65岁及以上人群中约有670万人患有AD。如果不找到治愈方法或有效延缓疾病进展的治疗手段，这一数字到2060年将翻倍以上，达到1380万人。AD的主要病理变化包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化的Tau蛋白的积累。然而，AD的确切病因仍不清楚，各种病理生理改变可能共同促成了疾病的形成，例如白质微观结构变化、胶淋巴功能障碍和外周炎症激活。

脉络丛（CP）是一种由双层上皮细胞、血管、成纤维细胞和免疫细胞组成的薄纱状结构，位于脑室中。CP的功能是分泌大约60%-80%的脑脊液（CSF），并形成血-脑脊液屏障，从而维持中枢神经系统（CNS）内的稳态环境。由于其独特的外周血与大脑交界面以及毛细血管内皮的高度通透性，CP充当了免疫细胞和特定分子进入大脑的通道。CP还被认为是一个调节因子，影响白细胞迁移、炎症反应、认知功能、昼夜节律和肠-脑轴。尽管CP在CNS中的重要性早已被报道，但在临床研究中它仍然是最少被探索的CNS结构之一。直到最近，它才引起了神经科学家的关注，作为神经退行性疾病的诊断、预后和治疗的潜在生物标志物。

尸检确认了AD患者CP的几种形态学变化，包括上皮萎缩和基底膜增厚。此外，CP转录组学研究检测到AD患者免疫相关通路的变化。这些研究表明，CP在AD的病理生理过程中起着重要作用。然而，关于它的活体成像研究却很少。最近的一项研究显示，CP增大与AD连续体中认知障碍的严重程度相关。另一项研究发现，CP体积（CPV）增大与Aβ沉积增加和记忆恶化相关。越来越多的证据表明，白质损伤是神经退行性疾病中的常见现象，这些疾病的发作与髓鞘的显著变化一致。这表明白质功能的改变可能是导致功能障碍的主要因素。最近的研究进一步表明，与灰质区域相比，白质区域对外周老化和神经退行性过程特别脆弱，强调了白质区域内胶质细胞的加速老化，这可能显著导致功能下降。此外，PET成像显示，Aβ积累与多个脑区髓鞘含量减少相关，进一步支持了白质损伤是AD临床症状出现前最早可检测到的异常的观点。综上所述，与AD相关的CP增大和白质变化尚未明确。本研究的假设是，在CPV增大的患者中，可能存在加剧和加速的白质损伤，从而导致认知功能的快速下降。此外，CP作为外周与大脑之间免疫交流的重要场所以及CSF产生的部位，可能反映了AD中外周炎症的激活和胶淋巴功能的受损。因此，我们的主要目标是：（1）调查CPV与白质微观结构及其对认知的影响，包括横断面和纵向研究。进一步探讨白质微观结构作为CPV-认知关系中介的潜在作用；次要目标是（2）评估CPV与胶淋巴功能之间的联系；以及（3）评估CPV与外周系统性炎症的相关性。

材料与方法

研究参与者

本研究的参与者来自阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库（

我们从ADNI中识别出1352名具有认知障碍的参与者，所有人均具备基线3T MRI扫描。这些扫描的图像质量经过严格控制。首先，扫描会自动检查协议合规性，然后由训练有素的分析师手动审查以评估伪影和解剖覆盖范围。结果，只有一名参与者的扫描在FreeSurfer处理过程中失败。最终，1351名参与者被纳入我们的分析。所有参与者在2006年至2023年间进行了基线访问。纳入标准为（1）可用的基线3T MRI扫描，能够通过Freesurfer 7.3成功分割CPV。（2）基线诊断为主观认知下降（SCD，n=344）、MCI（n=761）或AD（n=246）。其中，1222名参与者具备中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR），700名参与者具备合格的DTI数据。此外，具有完整基线数据且至少有一次随访认知评估数据和合格DTI数据的参与者用于纵向分析。详细的流程图说明了参与者的纳入和排除情况，见图1。此外，我们还根据Aβ状态进行了亚组分析。Aβ阳性（Aβ+）定义为CSF中（CSF Aβ42<976 pg/ml）或淀粉样PET中（18F-Florbetapir ≥ 1.11或18F-Florbetaben ≥ 1.08），如前所述。总共764名Aβ+参与者最终被纳入亚组分析。

图1：参与者选择流程图。

SCD主观认知下降，MCI轻度认知障碍，AD阿尔茨海默病，CPV脉络丛体积，NLR中性粒细胞-淋巴细胞比率，DTI-ALPS沿血管周围空间的DTI分析，PSMD骨架化平均扩散率峰值，MMSE简易精神状态检查。

全尺寸图像

认知功能评估

为了评估整体认知功能，我们采用了基线和随访的简易精神状态检查（MMSE）结果。MMSE作为一种简短的认知筛查工具，使用从0到30的评分量表。广泛应用于痴呆进展的检测和持续评估，提供了对认知功能障碍严重程度的宝贵见解。对于具有纵向MMSE数据的参与者，通过实施线性混合效应（LME）模型确定MMSE评分变化的斜率（ΔMMSE评分）。这些模型包含了随机截距和斜率，考虑了基线分数和随时间变化轨迹的个体差异。这种分析方法用于探索研究队列中的纵向认知变化。

MRI数据采集

每位参与者的T1加权（T1W）成像数据使用3D T1W反向恢复准备的扰相梯度回波序列或3D T1W磁化准备快速梯度回波序列在3T扫描仪上获取。扩散张量成像（DTI）使用平面回波成像序列进行。详细的成像采集信息可在ADNI网站（

CP分割

所有T1W图像首先使用Freesurfer 7.3进行处理，以获得CP体积和总颅内容积（ICV），使用recon-all管道。为了获得更准确的CP体积结果，我们接下来应用了一种基于高斯混合模型（GMM）的轻量级分割算法，该算法的表现优于Freesurfer。CPV表示为CP体积与总ICV的比率（ICV比率×10³）。为了评估方法间的可靠性，在30名参与者的子集中进行了CP的手动分割。一名经验丰富的神经放射科医生在不了解临床数据的情况下使用ITKsnap（

白质微观结构评估

骨架化平均扩散率峰值（PSMD）用作评估全局白质微观结构损伤的指标。先前的研究表明，PSMD可以检测到超出传统标记的更细微的白质完整性变化，并且与认知功能也高度相关。PSMD使用全自动管道（www.psmd-marker.com/）计算。最初，使用FSL版本6.0对DTI图像进行预处理，包括涡流和运动校正。PSMD计算利用了PSMD标记脚本和FSL。工作流程包含关键步骤：首先，通过基于体素的空间统计（TBSS）使用1mm分数各向异性（FA）模板在阈值FA值为0.2的情况下实现白质束骨架化。随后，平均扩散率（MD）图像在FA衍生参数的指导下投影到骨架上。为了解决潜在的脑脊液污染问题，MD骨架使用标准骨架在0.3阈值下仔细掩模。然后将PSMD计算为精炼的白质骨架内基于体素的MD值的第5百分位数和第95百分位数之间的差异。

胶淋巴功能评估

体内评估胶淋巴功能面临的主要挑战主要是需要鞘内或静脉注射示踪剂以及进行多次成像会话以监测流体动力学。这些限制一直持续到一种新的方法——沿血管周围空间的DTI分析（DTI-ALPS）被用于非侵入性评估胶淋巴功能。最近的一项研究发现，DTI-ALPS与通过标准对比增强MRI测量的大脑胶淋巴清除之间存在很强的相关性。这表明DTI-ALPS可以用作大脑胶淋巴清除的实际替代指标。DTI-ALPS按照之前描述的全自动FSL管道计算。工作流程主要包括以下步骤：（1）使用MRtrix3的Marchenko-Pastur主成分分析（MP-PCA）去噪和Gibbs去环来校正图像伪影；（2）使用FSL解决涡流、运动校正和头骨剥离；（3）使用dtifit函数生成FA图和沿x轴（Dxx）、y轴（Dyy）和z轴（Dzz）的三个扩散图；（4）使用线性配准将FA图配准到FA图模板，并将配准矩阵应用于其他扩散图；（5）基于JHU DTI白质图谱识别辐射冠上部（SCR）和上纵束（SLF），并在双侧SCR和SLF区域定义直径为5毫米的球形掩模，以便后续提取用于ALPS计算的平均扩散值（Dxx、Dyy、Dzz）。

全身炎症评估

升高的NLR通常在AD患者中观察到，可以反映全身炎症的严重程度。在空腹过夜后收集外周血，并使用自动化设备和标准方法进行分析。

统计分析

数据报告使用中位数（IQR）或按标准统计惯例以计数和百分比（％）表示。单因素方差分析（one-way ANOVA）用于评估不同组别间连续变量的差异，卡方检验用于分类变量。组间两两比较使用Tukey校正来处理多重比较，确保稳健的统计推断。

我们使用广义线性模型（GLM）来分析组间CPV、PSMD、DTI-ALPS和NLR的差异，并控制年龄、性别、教育水平和APOE4携带状态。事后分析结合Tukey校正进行多重比较。

多元线性回归用于评估CPV、PSMD和认知功能之间的关系，以及CPV和PSMD对认知进展的纵向影响。此外，使用R中的mediation包进行中介分析，以进一步探讨上述关联。采用5000个样本的自举法估计间接效应系数，同时控制上述协变量。

最后，我们进行了偏相关分析，评估CPV与NLR和DTI-ALPS的关联，并控制上述协变量。

上述分析在全体队列和Aβ+参与者中进行。所有统计分析使用R版本4.2.2和SPSS 25.0进行，统计显著性设定为p<0.05（双尾）。

结果

临床和人口统计学特征

参与者的基线人口统计学特征总结在表1中。在1351名认知障碍参与者中：344名SCD（38.1％男性；平均年龄，70.69±6.75岁），761名MCI（55.2％男性；平均年龄，71.82±7.56岁），246名AD（56.5％男性；平均年龄，74.36±8.19岁）。三组之间在性别（p<0.001）、年龄（p<0.001）、教育水平（p<0.001）、Aβ+参与者数量（p<0.001）和APOE4携带状态（p<0.001）方面观察到显著差异。此外，随着认知能力下降，CPV（p<0.001）、NLR（p<0.001）和PSMD（p<0.001）逐渐升高，而DTI-ALPS（p<0.001）逐渐降低。

表1 根据疾病阶段划分的参与者临床和人口统计学特征。

全尺寸表格

CPV、PSMD、DTI-ALPS和NLR的组间差异

在总体样本中，调整年龄、性别、教育水平和APOE4携带状态后，AD参与者的DTI-ALPS（p<0.001）显著低于SCD参与者，而CPV（p<0.001）、PSMD（p<0.001）和NLR（p=0.035）显著高于SCD参与者。此外，MCI参与者的CPV（p=0.001）和PSMD（p=0.016）显著高于SCD参与者。与AD和SCD的比较相似，AD参与者的DTI-ALPS（p=0.003）显著低于MCI参与者，而CPV（p<0.001）、NLR（p=0.023）和PSMD（p<0.001）显著高于MCI参与者（图2）。

图2：雨云图显示组间CPV、PSMD、DTI-ALPS和NLR的比较。

AD参与者的CPV（A）、PSMD（B）和NLR（D）显著高于SCD参与者，而DTI-ALPS（C）显著低于SCD参与者。，校正后的p<0.05；，校正后的p<0.01；，校正后的p<0.001。SCD主观认知下降，MCI轻度认知障碍，AD阿尔茨海默病，CPV脉络丛体积，NLR中性粒细胞-淋巴细胞比率，DTI-ALPS沿血管周围空间的DTI分析，PSMD骨架化平均扩散率峰值。

全尺寸图像

在Aβ+参与者中，AD参与者的CPV（p<0.001）、NLR（p=0.048）和PSMD（p<0.001）仍然显著高于SCD参与者。AD参与者的DTI-ALPS（p=0.009）显著低于MCI参与者，而CPV（p<0.001）和PSMD（p<0.001）显著高于MCI参与者。相反，在总样本中观察到的MCI参与者与SCD参与者之间的CPV和PSMD显著差异不再明显（补充图1）。

CPV、PSMD和认知功能之间的关系

在总体样本中，多元线性回归模型显示，在调整年龄、性别、教育水平和APOE4携带状态后，CPV与PSMD显著相关（β=0.223，p<0.001；表2；图3A）。同时，在调整PSMD和上述协变量后，CPV与MMSE之间存在统计学上显著的关联（β=-0.212，p<0.001；表2；图3B）。我们进一步进行了中介分析，以研究CPV、PSMD和MMSE之间的复杂关系。结果显示，在调整协变量后，PSMD部分中介了CPV与MMSE之间的关联（间接效应β=-0.136，p=0.003，中介效应=11.08%；图4A）。

表2 CPV对PSMD和认知功能的多元线性回归分析。

全尺寸表格

图3：散点图显示CPV与PSMD和MMSE在横断面和纵向研究中的关联。

CP增大与PSMD（A）和MMSE（B）在横断面研究中独立相关。CP增大（C）和PSMD（D）与MMSE纵向变化独立相关。β，多元线性回归标准化β。SCD主观认知下降，MCI轻度认知障碍，AD阿尔茨海默病，CPV脉络丛体积，PSMD骨架化平均扩散率峰值，MMSE简易精神状态检查。

全尺寸图像

图4：PSMD在CPV与MMSE之间部分中介效应在横断面和纵向研究中。

A PSMD部分中介了CPV与认知功能之间的关联。B PSMD部分中介了CPV与认知进展之间的关联。CP脉络丛，PSMD骨架化平均扩散率峰值，MMSE简易精神状态检查。

全尺寸图像

在Aβ+参与者中，类似于上述结果，在调整上述协变量后，较大的CPV与较高的PSMD（β=0.225，p<0.001；补充表1；补充图2A）和较低的MMSE（β=-0.229，p<0.001；补充表1；补充图2B）相关。此外，中介分析显示，PSMD在CPV与MMSE关系中发挥了重要作用（间接效应β=-0.158，p=0.021，中介效应=12.16%；补充图3A）。

CPV和PSMD对认知进展的纵向影响

在511名具有纵向数据的参与者中，基线CP增大（β=-0.214，p<0.001；表3；图3C）和较高的PSMD（β=-0.145，p=0.002；表3；图3D）与通过ΔMMSE量化的更快认知衰退独立相关（β=-0.217，p<0.001；表3；图3D）。随后的中介分析显示，PSMD显著中介了基线CPV与ΔMMSE之间的关联（间接效应β=-0.084，p=0.002，中介效应=13.72%；图4B）。

表3 CPV和PSMD对认知进展的纵向影响。

全尺寸表格

在Aβ+参与者中，CPV（β=-0.235，p<0.001；补充表2；补充图2C）和PSMD（β=-0.148，p=0.017；补充表2；补充图2D）仍然与ΔMMSE显著相关。此外，PSMD部分中介了基线CPV与认知进展之间的关联（间接效应β=-0.088，p=0.025，中介效应=13.15%；补充图3B）。

CPV与NLR和DTI-ALPS的关联

使用部分相关分析调整年龄、性别、教育水平和APOE4携带状态后，总体样本中较大的CPV与较高的NLR（r=0.101，p=0.001）和较低的DTI-ALPS（r=-0.241，p<0.001）显著相关（图5）。类似的结果也出现在CPV与NLR（r=0.085，p=0.031）和DTI-ALPS（r=-0.271，p<0.001）在Aβ+参与者的关联中（补充图4）。

图5：散点图显示CPV与DTI-ALPS和NLR的关联。

CP增大与A较低的DTI-ALPS和B较高的NLR显著相关。SCD主观认知下降，MCI轻度认知障碍，AD阿尔茨海默病，CPV脉络丛体积，NLR中性粒细胞-淋巴细胞比率，DTI-ALPS沿血管周围空间的DTI分析。

全尺寸图像

讨论

本研究调查了AD中CPV、白质微观结构变化、认知功能、胶淋巴功能和全身炎症之间的关系。主要发现总结如下：（1）随着认知能力下降的进展，观察到CPV逐渐增大；（2）在横断面和纵向研究中，CP增大与PSMD和MMSE独立相关。此外，我们的研究结果表明，受损的白质微观结构部分中介了CP增大对认知功能严重程度和进展的影响；（3）CP增大与受损的胶淋巴功能和更高的全身炎症相关。

虽然历史上大多数注意力集中在灰质上，因为它容纳了神经元细胞体，但白质在AD中的重要性却被忽视了。最近的神经影像学研究揭示了白质微观结构和宏观结构异常与AD风险和进展之间的相关性，强调了其被低估的作用。此外，循环神经丝轻链（NfL）反映的轴突损伤与认知障碍相关。这表明，除了疾病的神经病理特征外，白质退化和脱髓鞘也是重要的病理生理特征。值得注意的是，最近的一项动物研究表明，髓鞘紊乱和脱髓鞘相关的遗传途径是AD小鼠模型中淀粉样蛋白沉积的强大驱动因素，这些过程可能通过削弱小胶质细胞对斑块的保护功能来促进斑块形成。我们最近的研究表明，GLP-1R激动剂减轻了与阿尔茨海默相关的表型，而GLP-1R激动剂可能对髓鞘形成和防止脱髓鞘有益。这突显了在AD中保持髓鞘完整性并增强少突胶质细胞功能的潜在治疗重要性。我们在研究中使用的PSMD是一种自动定量成像标记，用于评估全球白质微观结构损伤，并可以预测神经系统疾病中的认知结果。我们的结果显示，随着认知损害的进展，PSMD逐渐增加，标志着白质微观结构的逐步恶化。此外，进一步分析显示，在横断面和纵向评估中，白质微观结构在CPV与认知功能关联中具有显著的中介效应。这些发现突出了CP和白质在AD中的重要性。然而，目前我们只能推测CP增大影响白质微观结构变化的病理生理机制。CP增大可能归因于CP上皮细胞萎缩、间质纤维化、基质营养不良钙化、血管壁和基底膜增厚等因素。这些变化可能会破坏CSF的产生和清除。CSF动力学的破坏可能导致神经毒性废物和炎症因子的沉积，从而导致白质损伤。同时，CP在脑脂质代谢和昼夜节律调节中的作用也可能导致白质损伤。尽管我们的研究详细阐述了CPV、PSMD与认知之间的关系，但具体机制仍需进一步澄清。

胶淋巴系统作为大脑的废物排泄系统，涉及CSF通过血管周围和间隙流动，并沿静脉排出。新证据强调了胶淋巴系统在清除AD中Aβ和tau蛋白的关键作用。此外，与AD相关的风险因素，包括衰老、神经血管损伤和睡眠障碍，都与胶淋巴系统功能障碍有关。我们的研究还揭示了AD患者DTI-ALPS的显著下降。先前的研究表明，AQP4和动脉搏动对胶淋巴循环施加影响。CSF和间质液共同构成了胶淋巴循环的基本途径。由于CSF主要由CP产生，我们假设CPV与胶淋巴系统之间可能存在潜在相关性。值得注意的是，在我们的研究中观察到CP增大与降低的DTI-ALPS之间存在显著相关性。这表明CSF产生的变化可能对胶淋巴活动产生明显影响。然而，它们之间的因果关系尚不清楚。CP增大可能导致CSF分泌减少，从而导致胶淋巴循环减弱的可能性。相反，胶淋巴循环减少可能引发CP的代偿性增大。无论潜在机制如何，显然CPV在胶淋巴系统中发挥关键作用，CP增大反映了AD中脑废物清除功能的损伤。阐明这些变化之间的关系对于理解AD的病理生理机制至关重要。需要进一步的动物实验来明确建立因果关系。

炎症在AD的发生和进展中起着至关重要的作用，炎症相关基因已被牵涉到AD观察到的病理变化和认知功能障碍中。CP增大不仅在AD中观察到，还在其他神经炎症疾病如多发性硬化症和帕金森病中观察到。因此，一些研究提出CPV可以作为脑炎症的潜在标志物。鉴于CP中的毛细血管具有窗孔性质，导致血脑屏障（BBB）的缺失，CP基质中的免疫细胞进一步暴露于来自外周的外部刺激。先前的小鼠研究表明，CP在外周免疫刺激下充当触发脑内炎症反应的触发器。最近一项针对MS患者的研究表明，CP增大可能发生在脑部病理变化之前。我们的分析还揭示了外周系统性炎症与CPV之间的关联。这些发现表明外周炎症可能促成CP增大。一个可能的机制是长期的外周系统性炎症导致免疫细胞浸润到CP，导致其形态和功能变化。同时，炎症细胞进入CSF和脑实质，破坏脑稳态环境并诱导促炎状态。最终，这一连串事件导致认知功能下降。

我们的研究结果表明，CPV可以作为一种有前景的非侵入性方法，反映与AD相关的一系列病理生理变化，包括白质微观结构、胶淋巴功能、外周系统性炎症和认知功能。同时，这些结果支持将干预外周系统性炎症和CP作为AD的潜在治疗靶点。在AD小鼠模型中，先前的研究表明，中性粒细胞在脑毛细血管粘附位点聚集，导致BBB破裂。血清VEGF-A被发现通过阻止中性粒细胞入侵脑部减少了AD小鼠的认知损害。此外，使用抗Ly6G抗体减少中性粒细胞积累和粘附显著改善了脑血流量，从而提高了空间短期记忆。CP主要由位于脑侧脑室的CP上皮细胞（CPECs）组成，可以作为AD更有希望的治疗靶点。先前的研究表明，CP中CYP46A1的过表达可以增强小鼠的认知功能并减少脑部炎症。鉴于CPECs包含能够增殖和分化为各种细胞类型的神经祖细胞亚群，将CPECs移植到AD小鼠模型的脑中显示出显著减少脑Aβ沉积、tau磷酸化和反应性星形胶质细胞增多。上述发现表明，针对外周系统性炎症和CP是一个有前途的方向。由于CP在穿越BBB方面的显著优势，进一步探索外周系统性炎症和CP在AD治疗中具有意想不到突破的潜力。

我们的研究有几个局限性需要注意。首先，我们的研究采用了GMM自动分割方法对CP进行分割，这种方法可能无法完全捕捉其真实结构和大小。鉴于相对较大的样本量，我们仍然选择了继续使用这种方法。尽管亚组分析显示与手工分割相比具有良好的方法间可靠性，但需要注意的是，手工分割仍然是获得CPV的金标准。其次，本研究中使用的DTI-ALPS反映了血管周围清除活动，可能无法全面描述胶淋巴系统的整个过程。建议未来研究采用传统的基于对比的动态方法，以更深入地了解胶淋巴功能。最后，CPV与胶淋巴循环及外周系统炎症之间的横断面相关分析无法确定因果关系。需要后续的纵向影像学研究来确定它们关系的动态变化随时间的变化。

结论

我们的研究表明，随着认知障碍的进展，CPV逐渐增加。CP增大反映了AD进程中的各种病理生理变化（白质微观结构、胶淋巴功能、外周系统性炎症和认知功能）。此外，它作为白质微观结构损伤和加速认知衰退的早期指标。因此，CPV作为AD的诊断、监测和治疗靶点具有前景。需要进一步的纵向人体试验和动物研究来验证我们的发现并阐明潜在的分子机制。