摘要
背景
血糖波动日益被认为是影响重症监护结果的关键因素，但其预后作用仍不清楚。反映个体血糖变异性的糖化血红蛋白指数（HGI）尚未在危重人群中得到充分研究。
目标
利用大型重症监护病房（ICU）队列数据，评估HGI与危重患者全因死亡率之间的关联。
方法
我们使用MIMIC-IV数据库进行了一项回顾性队列研究。主要结局为30天、90天和365天的全因死亡率；住院死亡率为次要结局。采用Kaplan-Meier分析、Cox回归和限制性立方样条（RCS）建模来评估不同HGI水平下的死亡风险。通过倾向评分匹配（PSM）和亚组分析确保结果的稳健性。
结果
在9695名患者中，HGI较低（< -0.40）的患者死亡率显著更高（P < 0.001）。RCS分析显示HGI与30天死亡率之间存在非线性关联。较高的HGI值与所有时间点的死亡风险降低独立相关，风险比范围为0.43至0.76（P < 0.001）。这些关联在多变量调整和PSM后仍然存在。亚组分析显示，在各种患者特征中结果一致。
结论
较低的HGI值与危重患者的短期和长期死亡率增加有关。HGI可能作为ICU环境中风险分层的有价值预后生物标志物。
研究亮点
这是首个大规模回顾性队列研究，探讨了HGI在危重患者中的预后价值。
观察到HGI与短期和长期全因死亡率之间的非线性关联。
即使在多变量调整和倾向评分匹配后，较低的HGI值仍与30天、90天、365天和住院死亡率增加独立相关。
亚组分析显示，各种临床特征中的一致关联支持了HGI作为死亡率预测因子的普遍适用性。
HGI可能作为ICU环境中个性化血糖风险分层的新颖且易获取的生物标志物。
引言
糖尿病是危重患者不良结果的一个已知风险因素，主要是由于其复杂的病理生理学机制[1, 2]。慢性高血糖促进血管功能障碍、氧化应激和免疫失调，从而增加急性并发症的易感性。具体来说，由于潜在的血管功能障碍，糖尿病患者更容易发生心血管和脑血管事件，如心肌梗死和缺血性中风[3, 4]。同时，他们的免疫失调增加了感染后遗症的脆弱性，从尿路感染到危及生命的肺炎[5, 6]。这些效应在危重病期间进一步放大，压力引起的新陈代谢反应加剧了血糖紊乱[7]。
血糖变异性，定义为血糖波动的幅度和频率，已成为糖尿病和非糖尿病重症监护病房（ICU）患者预后的关键决定因素[8, 9]。不同于持续的高血糖，血糖变异性引发内皮损伤、线粒体功能障碍和全身炎症，导致心血管事件和器官衰竭的风险更高[10, 11]。这些发现质疑了严格的血糖控制策略的有效性，并强调了在重症监护中更加个性化的血糖管理方法的需求。
糖化血红蛋白指数（HGI）是一个相对较新的指标，反映了个体的血红蛋白糖化变化[12]。通过空腹血糖（FPG）计算观测到的和预测的糖化血红蛋白A1c（HbA1c）差值，HGI提供了超越传统HbA1c测量的短期血糖行为洞察[13]。先前的研究已经将HGI与糖尿病患者的微血管[14]和心血管并发症[15]风险联系起来。然而，其在危重患者中的预后价值尚未得到系统评估。
为了解决这一差距，本研究旨在调查大型异质性ICU患者队列中HGI与全因死亡率之间的关联。通过利用高质量的重症护理数据库并采用先进的统计技术，包括多变量建模和倾向评分匹配，我们试图评估HGI是否可以作为ICU环境中死亡风险分层的可靠生物标志物。
材料与方法
研究人群
这项回顾性队列研究利用了MIMIC-IV数据库的数据，这是一个用于重症护理研究的大型公开资源。该数据库来自波士顿贝斯以色列女执事医疗中心，包含2008年至2019年间收集的去识别患者记录[16]。MIMIC-IV包括全面的临床变量，例如人口统计特征、实验室结果、施用药物和ICU入院患者的结局。目前，对数据隐私保护给予了重大关注，包括访问控制和高度敏感数据的匿名化，以防止未经授权的访问和滥用[17]。一名研究团队成员获得了授权，可以访问数据集并提取相关变量。麻省理工学院和贝斯以色列女执事医疗中心的机构审查委员会批准了该研究的伦理审查；由于数据的去识别性质，知情同意被豁免。首席研究员Benji Wang获准使用此数据库（认证编号6182750）。
纳入和排除标准
我们纳入了在ICU入院时有FPG和HbA1c记录的成年患者（≥18岁）。为了确保数据质量和减少混杂，应用了以下排除标准：1.年龄<18岁；2.基线FPG或HbA1c数据缺失；3.ICU住院时间<24小时（排除短期观察住院）；4.诊断为恶性肿瘤、血红蛋白病、严重肝病（如肝硬化）或4-5期慢性肾病，因为这些情况可能改变HbA1c的解释；5.孕妇；6.重复ICU住院（仅分析第一次ICU住院以避免重复偏倚）。
变量提取和结局事件
使用结构化查询语言从MIMIC-IV数据库中提取基线人口统计和临床数据，涵盖年龄、性别、种族背景、生命体征、共病条件、实验室参数和入院严重程度——通过序贯器官衰竭评估（SOFA）评分量化。感兴趣的实验室变量包括FPG、HbA1c、血细胞比容、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、阴离子间隙和血清钾水平。通过ICD-9/10编码识别的共病包括充血性心力衰竭、房颤、冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）、脑血管意外、糖尿病、肾功能不全、肝病、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺炎。为了建立研究人群中FPG和HbA1c之间的关联，制定了线性回归模型。利用该模型，通过公式计算预测HbA1c值：预测HbA1c = -0.01 × FPG + 4.97（R²=0.675，P < 0.001）。残差图确认了同方差性，残差正态性的Shapiro-Wilk检验得出P = 0.007。然后通过计算观测值和预测值之间的差异推导出HGI。HGI与HbA1c的相关性如图1所示。主要结局包括入院后30天、90天和365天随访的全因死亡率，而医院死亡率作为次要结局指标。
图1
HGI与HbA1c的相关性
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统计分析
研究参与者按HGI四分位数组分为四组：Q1（HGI < -0.83）、Q2（-0.83 ≤ HGI < -0.40）、Q3（-0.40 ≤ HGI < 0.29）和Q4（HGI ≥ 0.29）。分类数据以百分比表示，组间比较使用卡方检验。连续变量在正态性评估后总结为中位数和四分位间距，组间差异使用非参数秩和检验（Mann-Whitney U或Kruskal-Wallis检验视情况而定）进行评估。使用Cox比例风险回归估计与HGI相关的结局事件的风险比（HRs）。
按照Harrell描述的回归建模策略[18]。在多变量Cox建模中，年龄、种族、性别、平均动脉压、SOFA评分和糖尿病状态被纳入为潜在混杂因素，并进行趋势检验以检查剂量-反应关系。基于中位数HGI分层生成Kaplan-Meier生存曲线，并使用对数秩检验评估组间差异。使用限制性立方样条（RCS）分析表征HGI与研究结局之间的非线性关联。进行亚组分析以评估预定义患者子集的结果一致性。为了解决潜在的混杂偏倚，实施了倾向评分匹配（PSM）。使用除HGI外的所有基线变量推导倾向评分，并在0.01的校准宽度内以1:1的比例匹配患者。通过标准化均值差异<0.1确认所有协变量的匹配后平衡。使用R软件（版本4.2.3）进行统计分析，双侧P值<0.05表示统计显著性。
结果
受试者特征
共有9695名危重患者符合纳入标准并纳入最终分析。表1列出了基线人口统计、临床和实验室特征。该队列包括5933名男性（61.2%）和3762名女性（38.8%），平均年龄为67.1 ± 14.6岁。当按HGI四分位数分层时，最低HGI组（HGI < -0.83）的患者表现出多个不利的临床特征。具体而言，他们的SOFA评分显著更高，ICU停留时间更长，并且系统应激和炎症的标记物（包括呼吸频率、白细胞计数和阴离子间隙）升高。该组的血液学指标如血细胞比容、血红蛋白和血小板计数较低，表明可能存在贫血或骨髓抑制。在共病方面，低HGI组在ICU入院时肝功能障碍、ARDS和肺炎的发生率较高。这些发现表明具有较低HGI值的患者在进入ICU时往往表现为更严重的疾病和系统损害。
表1 研究人群的基线特征
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HGI与临床结局的关联
Kaplan-Meier生存分析显示，HGI值较低（< -0.40）的患者在所有时间点上的死亡率显著高于HGI值较高（≥ -0.40）的患者（P < 0.001，图2）。RCS建模显示HGI与30天死亡率之间存在非线性关系，进一步支持低HGI水平的阈值效应（图3）。
图2
全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲线：(a) 比较30天死亡率；(b) 比较90天死亡率；(c) 比较365天死亡率的组间差异
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图3
危重患者中HGI与30天全因死亡率HR的关系
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多变量Cox回归分析显示，HGI是全因死亡率的独立预测因子（表2和表3）。在未调整模型中，较低的HGI值与30天（HR 0.63，95% CI：0.55–0.72）、90天（HR 0.68，95% CI：0.60–0.76）和365天死亡率（HR 0.76，95% CI：0.69–0.84）以及住院死亡率（OR 0.67，95% CI：0.58–0.79）显著相关，所有P值均<0.001。当将HGI作为分类变量按四分位数分析时，也观察到了类似的模式。
表2 不同HGI水平下全因死亡率的HR（95% CIs）
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表3 不同HGI水平下住院死亡率的OR（95% CIs）
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在调整潜在混杂因素（包括年龄、性别、种族、平均动脉压、SOFA评分和糖尿病状态）后，HGI仍然与所有死亡终点显著相关。这些关联在倾向评分匹配队列中得到了进一步验证（表4），其中HGI < -0.40的患者在30天、90天、365天以及住院期间的死亡率始终高于匹配的HGI ≥ -0.40的对照组。
表4 MIMIC-IV中PSM前后患者的特征
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这些关联在模型和匹配样本中的持续存在表明，较低的HGI是危重患者短期和长期死亡率的稳健且时间稳定的预测因子。
亚组分析
为了评估HGI预后价值在不同患者群体之间的一致性，根据关键临床特征进行了亚组分析，包括年龄、性别、种族、血糖和HbA1c水平以及常见共病（如充血性心力衰竭、房颤、肾衰竭、肝病、COPD、糖尿病），以及SOFA评分层次。
在所有亚组中，较低的HGI与增加的死亡率之间的关联保持一致，没有检测到显著的交互作用（表5）。这表明HGI的预后效能在人口统计学或临床异质性上是稳定且不受实质性影响的，进一步支持了其作为ICU环境中广泛适用的风险分层工具的潜力。
表5 HGI与30天、90天、365天全因死亡率关联的亚组分析
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讨论
本研究阐明了HGI与危重人群死亡风险之间的非线性关联，表明较低的HGI值与升高的30天、90天、365天和住院死亡率独立相关。这些关联在严格调整混杂因素和PSM之后依然稳健，突显了HGI作为ICU人群预后标志物的可靠性。值得注意的是，跨亚组缺乏显著的交互作用效应加强了这种关联的普遍性，表明HGI的预测效用超越了特定的患者人口统计或共病。据我们所知，这是首次大规模队列分析系统地评估HGI在异质性ICU人群中的预后意义，为血糖失调与危重病结果之间复杂关系提供了新的视角。
虽然HGI计算的一部分——升高的HbA1c水平长期以来与高血糖相关并发症有关，我们的研究结果表明，较低的HGI值（表示测得的HbA1c值低于预测的HbA1c值）与较差的预后相关。这一发现与新兴证据一致，表明慢性血糖变异性而非仅仅是高血糖可能是危重患者不良结果的关键因素[19, 20]。从机制角度来看，低HGI可能意味着对急性生理应激的适应能力减弱。这一假设得到了临床前研究的支持，这些研究表明慢性血糖不稳定会加重大鼠败血症或创伤期间重要器官的线粒体功能障碍和氧化应激[21, 22]。
在多变量回归调整和PSM之后，HGI与死亡结果之间的关联仍然具有统计学意义。值得注意的是，我们的模型包含了ICU结果的关键决定因素，包括年龄、SOFA评分和糖尿病状态——后者在HGI的糖尿病研究中特别相关[23]。缺乏显著的亚组交互作用进一步验证了HGI的预后价值通过与传统糖尿病并发症不同的途径运作的假设。这可能意味着HGI反映了超出简单葡萄糖稳态的系统性代谢失调[24]。此外，一年期内多个死亡终点的结果一致性表明HGI捕捉到了长期的代谢特性，而非与危重病相关的瞬时效应。
HGI作为死亡率预测因子的生物学合理性源于其对红细胞功能障碍、急性血糖调节失败和系统性炎症的反映[25,26,27]。低HGI可能通过缩短生存期（由于炎症性溶血或微血管损伤）指示受损的红细胞功能，减少糖化时间和降低相对于预测值的HbA1c测量值[28, 29]，正如危重病中网织红细胞计数升高与HGI降低的相关性所示[9]。应激诱导的高血糖和血糖波动（如败血症）产生糖化滞后，快速红细胞周转导致HbA1c低估急性血糖水平，信号代谢适应失败与线粒体功能障碍相关[30]。此外，促炎细胞因子（如白细胞介素-6 [IL-6]、肿瘤坏死因子-α [TNF-α]）加速红细胞凋亡，抑制糖化酶，并破坏内皮糖萼，缩短红细胞寿命并形成低糖化能力和炎症驱动器官损伤的恶性循环[31,32,33]。总之，低HGI整合了细胞功能障碍和系统性炎症的标志物，解释了其在危重病中的死亡率预测效用[11]。
从临床角度来看，HGI可用于增强危重患者的监测或个性化血糖管理。这种方法与ICU环境中日益采用的精准医学范式相一致[34, 35]。然而，治疗意义仍是推测性的。尽管强化血糖控制在危重患者中的结果不一致[36, 37]，我们的数据表明HGI指导的方案有可能优化结果。例如，HGI较低（表明血糖脆弱性增强）的患者可能从更严格的血糖变异性控制中受益，而不是从严格的正常血糖目标中受益。相反，那些HGI较高的患者在ICU出院后可能需要更密切地关注长期并发症。
本研究的优势包括其大样本量，使用多重回归和PSM等严格统计方法全面评估HGI与ICU结果的时间关系。然而，有几个局限性需要注意。首先，回顾性设计排除了因果推断，我们只能确定HGI与全因死亡率之间的相关性。其次，尽管调整了许多混杂因素，未测量的变量（如营养状况、ICU前血糖变异性、糖皮质激素的使用）仍可能影响结果，因此需要通过前瞻性研究进行验证以建立更广泛的适用性和因果推断。第三，HGI计算假设红细胞更新稳定，这在有出血性疾病、溶血或近期输血的危重患者中可能会改变[38]。尽管我们排除了患有血红蛋白病的患者，但仍可能存在由亚临床红细胞异常引起的残留混杂。第四，HGI与死亡率之间的机制仍是推测性的，需要对危重病中红细胞生物学和糖化动力学进行基础科学研究。
结论
在这项关于危重患者的大规模回顾性队列研究中，我们确定了HGI与全因死亡率之间显著且非线性的关联。具体而言，HGI值较低的患者在30天、90天和365天以及住院期间的死亡率显著更高，即使在严格调整人口统计学、临床和严重性相关变量后也是如此。这些发现在多种统计方法中是一致的，包括倾向评分匹配和亚组分析，突显了HGI作为ICU人群中预后生物标志物的稳健性和普遍性。
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