摘要
背景
美国食品药品监督管理局(FDA)根据《儿科研究公平法案》(PREA)有权要求某些新药的申办者开展儿科研究。本研究评估了这些研究的特征和完成情况，并考察了从这些研究中产生的儿科特定证据如何被纳入药品标签。
方法与发现
我们对2011年至2023年间FDA批准的所有受PREA要求开展至少一项儿科研究的新药进行了回顾性队列研究。研究状态和结果追踪至2024年12月31日。我们评估了儿科研究的完成情况、药品标签中儿科处方信息的添加情况，以及与FDA预计时间表的偏差。2011年至2023年间FDA批准的552种新药中，179种(32.4%)受PREA儿科研究要求约束。其中13种后来被停用，最终队列包括166种药物和338项儿科研究要求。约半数(51.8%)的研究评估了疗效。在截至2024年12月31日有截止日期的222项研究中，仅24.3%在原定截止日期前完成。超过半数(56.8%)获得了原时间表的延长，平均延长2.9年(标准差2.0)。在药物批准10年后，虽然预计92.0%的研究应已完成，但实际上仅有59.5%完成。在截至2024年12月31日有研究截止日期的117种药物中，54.7%(n = 64)的儿科标签已根据所需研究结果进行了更新。添加儿科批准的平均时间为5.6年(标准差2.7)，而反映缺乏儿科安全或效益的标签更新平均需要8.3年(标准差3.3)(p < 0.001)。尽管90.4%的药物预计在10年内完成所有儿科研究，但实际上仅有52.8%的药物有任何反映PREA强制研究数据的标签变更。本研究的局限性在于，公开可获得的FDA数据对研究设计、执行和延迟原因提供有限的细节，阻碍了对研究严谨性和导致延迟完成的因素的评估。
结论
PREA的实施旨在推进儿科药物研究并填补新药儿科标签的关键空白。然而，我们的研究结果揭示了研究完成和标签更新的频繁延迟，在药物批准10年后，仅有略超过一半的标签更新完成。加强报告要求并扩大FDA的执法权限对于确保儿童及时获得基于高质量证据的安全有效治疗至关重要。
作者总结
为何进行此项研究？
- 许多用于儿童的药物缺乏儿科特定证据，常基于成人数据超说明书使用。
- 《儿科研究公平法案》(PREA)授权美国食品药品监督管理局(FDA)要求可能用于儿童的新药开展儿科研究。
- 目前尚不清楚这些强制研究完成的频率以及其发现反映在药品标签中的速度。
研究人员做了什么并发现了什么？
- 我们分析了2011年至2023年间FDA批准的所有新药，追踪PREA要求的儿科研究完成情况及相应的药品标签更新。
- 三分之一的药物受儿科研究要求约束，但仅半数研究完成，不到四分之一按时完成。
- 批准10年后，略超过一半受影响的药物更新了儿科标签信息，通常在批准后约六年添加。
这些发现意味着什么？
- 尽管PREA在推进儿科药物研究方面取得进展，但在将儿科证据生成并整合到药品标签中仍存在重大延迟。
- 加强透明度、监测和执法有助于确保儿童受益于及时、基于证据的药物信息。
- 局限性包括依赖公开的FDA数据，这些数据无法解释研究为何延迟、研究强度如何，或是否符合FDA最初要求。
引言
很少有新药专门针对儿科使用开发，导致许多儿童治疗依赖于针对成人研究和批准的药物。儿科人群中超说明书用药在各种临床环境和疾病领域中很常见，通常由临床医生经验、共识声明或从成人数据外推来指导[1-4]。然而，这种方法依赖于不同于标签内处方所需的证据标准，在标签内处方中，市场批准需要基于"充分且良好控制的调查"的"实质性证据"来证明有效性和安全性[5]。缺乏儿科特定数据可能导致不利的效益-风险概况，超说明书使用与儿童中不良事件风险增加以及无效或剂量不当的治疗相关[6-9]。
为扩大药品标签中的儿科处方信息，美国国会于2003年颁布了《儿科研究公平法案》(PREA)。该法律授予美国食品药品监督管理局(FDA)要求申办者为某些新药开展儿科研究的权力，当这些药物被认为与儿科人群相关时[10]。PREA旨在通过在药物批准时或接近批准时增加儿科数据的可用性，减少儿童对非基于证据的治疗的依赖。尽管儿科开发计划现在在药物开发过程的早期启动，但许多儿科研究在市场批准前未完成，而是作为上市后要求发布[11-13]。然而，药物批准后，该机构的执法工具有限，截至2023年，FDA报告已为儿科研究截止日期授予了700多项延期，250项研究被归类为延迟[14,15]。
鉴于PREA仍然是确保美国儿科药物使用安全性和有效性的主要监管框架，评估其有效性对于改善儿科临床护理至关重要。先前研究评估了跨越4-8年药物批准特定队列的PREA强制研究，关注研究完成率、结果报告、发表和透明度等方面[12,13,16,17]。然而，鉴于儿科研究的长期性和频繁延迟[12,13]，需要更广泛和更长期的分析来全面评估PREA对儿科药物开发的影响。此外，需要进一步评估儿科处方信息是否以及何时添加到药品标签中，这是该立法的核心目标。在本研究中，我们检查了2011年至2023年间FDA批准的新药的PREA强制儿科研究完成情况及相应儿科标签的添加情况。
方法
研究样本
对于FDA药物评价和研究中心(CDER)在2011年至2023年间批准的所有新药(包括新分子实体和治疗性生物制品)，我们确定了在原始药物批准时FDA要求的儿科上市后研究[18]。批准信包含一个特定部分，详细说明根据PREA要求的儿科研究，我们审查这些内容以识别和收集有关所需儿科研究的信息，包括研究类型、要研究的儿科年龄组以及向FDA提交研究报告的截止日期。虽然PREA研究要求也可针对其他类型的批准(例如新适应症、剂型或给药途径)发布，但我们仅将分析限于新药批准，以专注于在定义的近期时间段内进入市场的相关产品的儿科研究。排除了临床前动物研究，以及与在研究期间停用的药物相关的研究，因为这些药物不再预期进行儿科研究。所有分析都是预先指定的，尽管没有可用的书面分析计划。本研究根据加强流行病学中观察性研究报告( STROBE)指南报告(S1检查表)。
所需上市后儿科研究的数据收集
使用FDA的上市后要求和承诺数据库，我们收集了截至2024年12月31日的研究状态信息[19]。状态类别包括待定、进行中、延迟、已提交、已完成和已释放。已提交的研究是指已向FDA提供研究报告的研究，而已完成的研究是指研究报告已由FDA审查并批准符合要求条件的研究。如果FDA确定上市后研究将不再可行或提供有用信息，则可以释放研究。如果研究状态列为待定、进行中或延迟，我们认为研究正在进行中；一旦提交，即视为完成。对于已提交的研究，我们记录了研究报告提交日期，并将其视为研究完成日期。计划研究持续时间定义为从药物批准到原始研究报告截止日期的时间，观察研究持续时间定义为从批准到研究报告提交的时间。
由于已完成或已释放的研究信息在数据库中保存一年后会被移除，我们查阅了FDA网站上可用的数据库存档版本，以获取数据库中不再提供的信息。对于在这些来源中缺失截止日期信息的研究(n = 24)，我们通过信息自由法案请求从FDA获取此信息。
申办者可以请求延长研究截止日期，如果获得FDA批准，将产生新的研究报告截止日期。研究可以收到多次延期和研究报告截止日期的修订。FDA授予的研究延期信息来自一个公开的FDA数据库，该数据库跟踪CDER批准的药物的儿科研究延期[20]。如果申办者请求修改，例如更改参与者年龄组或研究终点，研究也可以被替换。这些研究替换的信息，包括修订的研究截止日期，来自FDA上市后要求和承诺数据库。在这些情况下，我们记录了研究替换，并将新研究视为原始研究要求的延续。在敏感性分析中，还评估了排除被替换研究的研究完成情况，以考虑完成率偏高的潜在偏差。
为补充FDA批准信中提供的儿科研究描述，我们使用ClinicalTrials.gov中的研究记录收集有关研究主要终点的额外信息。使用研究终点，将研究分类为主要疗效、安全性或药代动力学/药效学(PK/PD)研究的互斥类别。儿科年龄组根据常规临床定义分类为新生儿(0-<1个月)、婴儿(1个月-<2年)、幼儿期(2-<6年)、学龄期(6-<12年)和青春期(12-<18年)[21]。治疗类别根据解剖治疗分类系统分配[22]。
儿科处方信息添加到药品标签的数据收集
对于所有具有相关儿科研究要求的药物，我们确定截至2024年12月31日，是否已根据PREA要求研究进行了儿科标签变更。根据PREA，申办者需要将从要求的研究中生成的信息添加到药物标签中，无论研究对药物效益的发现如何[20]。FDA维护一个儿科标签变更电子表格，包含根据PREA下进行的研究导致的所有儿科标签变更信息[23]。我们使用此数据源识别相关标签变更，并审查药物标签以确定PREA特定标签添加的类型和首次添加的时间，以及接收标签信息的儿科年龄组。如果添加了研究的任何结果，则认为儿科研究导致了标签变更。由于样本中仅两种药物的儿科研究与多个适应症相关，所有标签添加均在药物层面考虑。
统计分析
我们进行了描述性统计，以描述研究特征、研究完成情况以及儿科处方信息添加到药品标签的情况。在评估研究完成和标签添加时，我们排除了尚未达到预期完成日期的研究，并限于截至2024年12月31日有截止日期的研究子集。我们进行了多变量线性回归分析来评估计划研究持续时间，将研究持续时间(年)作为因变量建模，并包括研究类型、治疗领域和二元指标的预测因子，用于给定研究是否包括每个儿科年龄组的参与者。由于儿科年龄组指标不是互斥的，单项研究可以包括多个年龄组的参与者，这些变量的系数表示在调整其他变量的情况下包含每个年龄组的额外关联。我们控制了药物类型(小分子药物与生物制品)和研究开始年份。为考虑同一药物研究中可能的非独立性，标准误差针对药物聚类进行了调整。我们还通过比较线性规范与基于样条的模型来评估研究开始年份的线性假设；样条模型并未改善拟合，支持在所有模型中将批准年份视为线性项的充分性。
使用多变量逻辑回归模型评估儿科研究的完成和按时完成，使用相同的预测变量和控制变量集，并调整同一药物研究中可能的非独立性。结果报告为相对于参考组的每个级别的比值比及95%置信区间。在某些情况下，数据稀疏或完全分离的类别(例如，组内无事件或所有事件)导致逻辑回归模型不收敛，无法可靠估计比值比。
对于具有儿科标签添加的药物，使用单向方差分析评估不同类型标签添加的标签添加时间的平均差异。此分析限于具有观察到的标签添加的药物，其中所有事件时间完全观察且未审查。为检查所有药物(包括在研究截止前无添加的药物)中标签添加时间的预测因素，我们使用Cox比例风险模型。逻辑回归用于评估与任何儿科标签添加相关的因素。所有模型均调整了药物类型和批准年份。对于Cox比例风险模型，使用Schoenfeld残差验证了比例风险假设，表明批准年份存在非比例性。因此，我们通过包括与log(时间)的交互作用，将批准年份建模为时变协变量。
我们使用Kaplan-Meier分析估计儿科研究完成和标签添加随时间的累积发生率。由于FDA未设定标签添加的预期日期，使用与药物相关的所有研究的最晚预期研究完成日期作为标签添加日期的比较。使用Wilcoxon符号秩检验评估预期和观察研究完成日期之间的差异，表明中位观察完成日期是否与预期日期不同。此检验也用于评估与药物相关的最晚预期研究完成日期与标签变更日期之间的差异。分析使用R Studio Version 2024.12.1 + 563进行。
患者和公众参与
研究问题的开发受到关于儿科患者基于证据的治疗使用的关注的启发。患者未参与研究的设计或进行，也未在本研究中担任顾问。
结果
研究队列
在研究期间，CDER批准了552种药物，其中179种(32.4%)在批准时与PREA下的儿科研究要求相关。其中13种药物最终被停用，产生了一个与338项儿科研究要求相关(平均每种药物2项研究要求)的166种药物的研究队列。
研究特征
338项PREA要求的研究中约半数为主要疗效研究(N = 175, 51.8%)，另外32.5%(n = 110)为安全性研究，15.7%(n = 53)为PK/PD研究(表1)。研究中的纳入率随儿科年龄增加而增加，18.3%(n = 62)的研究招募新生儿，79.3%(n = 268)招募青少年。研究集中在少数治疗领域，近一半研究神经系统药物(n = 92, 27.2%)或抗感染药物(n = 70, 20.7%)，其次是15.1%(n = 51)专注于消化道药物。
表1. 2011-2023年所需儿科研究的特征和计划研究持续时间。
儿科研究的平均计划持续时间为5.6年(95% CI, 5.3-5.9)，疗效研究的持续时间最长，为6.5年(95% CI, 6.0-6.9)，其次是安全性研究5.3年(95% CI, 4.8-5.8)，PK/PD研究3.2年(95% CI, 2.7-3.8)。不同年龄组的平均计划持续时间无显著差异，尽管我们观察到基于药物治疗领域的差异。与神经系统药物研究相比，抗感染药物、血液学药物和"其他"杂项类别的研究计划持续时间较短(差异分别为-1.23年[95% CI, -2.08至-0.37]、-1.42年[95% CI, -2.68至-0.16]和-1.10年[95% CI, -1.99至-0.22])，而其他治疗领域无显著差异。
儿科研究的完成
在338项儿科研究中，222项在2024年12月31日前有截止日期，被纳入研究完成分析。这些研究的中位随访时间为9.1年(IQR 6.3-11.1)。在这些研究中，111项(50.0%)至少获得了一次研究截止日期的延期，29项(13.1%)被具有较晚截止日期的新研究替换，126项(56.8%)有延期或替换，导致时间表延长。截止日期的平均变化为2.9年(标准差2.0)。
共有122项(55.0%)研究完成，其中54项(24.3%)在原定截止日期前完成(表2)。与主要疗效研究相比，主要安全性研究的完成几率更高(调整后OR, 2.45; 95% CI, 1.07-5.62)，主要PK/PD研究的完成几率甚至更高(调整后OR, 6.49; 95% CI, 2.37-17.80)。儿科年龄组之间未发现研究完成的差异。关于治疗领域，与抗感染药物相比，神经系统药物研究(调整后OR, 0.34; 95% CI, 0.13-0.85)和免疫调节剂(OR, 0.18; 95% CI, 0.04-0.79)的完成几率较低，而其他治疗领域无显著差异。按时完成在研究类型之间无差异，尽管关于儿科年龄组，涉及幼儿期参与者的研究比新生儿研究有更高的按时完成几率(调整后OR, 3.61; 95% CI, 1.49-8.73)。治疗领域也与及时完成相关，与抗感染药物研究相比，神经系统药物研究的按时完成几率较低(调整后OR, 0.25; 95% CI, 0.08-0.79)。在排除49项被替换研究的敏感性分析中，结果相似(S1表)。
图1显示了基于预期和观察完成日期的研究完成累积发生率的Kaplan-Meier曲线。在药物批准5年后，基于原定截止日期，44.4%的儿科研究预计已完成，而观察到的完成率为24.8%。随着时间推移，这种差异增加，到10年后，92.0%的研究预计已完成，但仅59.5%完成。总体而言，研究完成时间显著晚于预期(Wilcoxon符号秩检验，p = 0.01)，表明相对于计划时间表存在系统性延迟。
图1. 新药所需儿科研究的完成时间。
使用Kaplan-Meier曲线评估根据PREA要求的儿科研究的完成累积发生率，曲线说明基于预期和观察研究完成日期的完成累积发生率。
儿科处方信息的添加
截至2024年12月31日到期的222项儿科研究对应117种药物(表3)。略超过半数的这些药物(n = 64, 54.7%)，截至2024年12月31日添加了儿科信息，平均需要5.6年(标准差2.7)添加标签信息。最常见的标签变更类型是添加儿科使用批准(n = 45/64, 70.3%)，其次是扩大批准的儿科年龄范围(n = 12/64, 18.7%)，以及添加描述儿科患者缺乏安全性和有效性的信息(n = 7/64, 10.9%)。基于标签变更类型的标签添加时间存在显著差异(方差分析，p < 0.001)，扩大批准的儿科年龄范围的持续时间最短，平均为3.8年(标准差1.3)，其次是新的儿科批准5.7年(标准差2.6)，而添加缺乏儿科安全性和疗效信息的平均需要8.3年(标准差3.3)。
表3. 截至2024年12月31日因所需儿科研究而有儿科标签添加的药物。
儿科标签添加的可能性在年龄组之间无差异。相反，标签添加在治疗领域之间存在显著差异。与抗感染药物相比，消化道和代谢(调整后OR, 0.08; 95% CI, 0.01-0.42)、神经系统(OR, 0.13; 95% CI, 0.02-0.70)和免疫调节剂(OR, 0.03; 95% CI, 0.00-0.25)类药物获得儿科标签添加的几率较低。类似地，在时间-事件分析中，儿科标签添加的速率在年龄组之间无差异，但基于治疗领域存在差异。消化道和代谢(调整后HR, 0.16; 95% CI, 0.07-0.47)、神经系统(HR, 0.22; 95% CI, 0.09-0.55)和免疫调节剂(HR, 0.07; 95% CI, 0.02-0.25)类药物的儿科标签添加速率比抗感染药物慢。
图2显示了预期儿科研究完成和观察标签添加随时间的累积发生率的Kaplan-Meier曲线。在药物批准5年后，30.7%的药物预计已完成所有儿科研究，但仅14.9%的药物有标签变更。到10年后，90.4%的药物预计已完成所有儿科研究，但仅52.8%的药物在标签中添加了儿科信息。最新计划研究完成日期与标签变更日期的比较表明，标签更新显著晚于预期(Wilcoxon符号秩检验，p = 0.04)。
图2. 新药儿科处方信息的添加时间。
使用Kaplan-Meier曲线评估根据PREA要求的儿科研究导致的具有儿科标签添加的药物的累积发生率。作为比较，还显示了基于与药物相关的所有研究的最晚预期完成日期的研究完成累积发生率的Kaplan-Maier曲线。
讨论
在对2011年至2023年间FDA批准的新药的分析中，约三分之一受PREA下的上市后研究要求约束。尽管这些要求旨在增加儿科处方信息的及时可用性，但我们发现不到25%的研究在原定截止日期前完成，即使在批准10年后，完成率也低于60%。因此，儿科标签信息的添加存在延迟：在药物批准十年后，仅略超过一半的药物标签包含儿科数据。对于这些药物，添加儿科批准需要六年时间，而标签反映在儿科患者中缺乏疗效或安全性的发现则需要八年时间。
这些延长的时间线突显了需要有针对性的努力来识别和解决可能限制生成高质量证据以指导儿科使用的障碍。在儿童中进行药物试验面临独特挑战，包括通常难以在相关年龄范围内招募足够数量参与者的微小且异质的患者群体[24,25]。伦理和可行性问题进一步使研究设计复杂化，特别是关于将风险降至最低、获得知情同意和同意，以及平衡临床均衡[26]。此外，上市后研究的招募可能特别具有挑战性，因为如果药物在研究环境外已经容易获得，家庭和临床医生可能不愿参与随机试验[27,28]。在PREA研究的规划和设计中需要仔细考虑这些因素，以确保可行性和及时完成。在当前分析中，PREA研究的平均计划持续时间约为6年，这比报告的成人上市后研究的2-3年长得多，尽管这些成人研究更可能按时完成[29-31]。减少研究延迟将需要考虑规定的时限以外的因素，关注疾病特定的研究设计和准备、临床研究基础设施需求、申办者激励措施，以及申办者启动和进行研究的准备情况[32]。
本研究通过使用扩展的时间框架并将研究要求与标签变更联系起来，建立在先前研究的基础上，从而能够更全面地评估PREA强制研究如何转化为临床实践。利用大样本量，我们重点关注截至2024年12月31日有截止日期的研究，基于9.1年的中位随访，估计总体完成率为55%。这与最近一项检查2015年至2021年发布的研究的研究结果形成对比，该研究在5.6年的中位随访后发现28%的完成率[17]。这种差异反映了随访期的差异，并强调了评估儿科研究活动需要标准化指标。我们的Kaplan-Meier分析显示5年完成率为25%，与最近这项研究的结果以及先前一项使用与当前分析相同方法检查2007年至2014年批准药物的研究报告的27%的速率相似[12]。这种方法还使我们能够将观察到的时间线与预期研究持续时间进行比较，提供评估合规性和识别差距的基准。
尽管PREA的核心目标是改善儿科标签，但这一结果仍未得到充分研究。先前对2003年至2012年批准药物的分析发现，从批准到儿科研究提交的平均时间为6.5年，但未检查标签变更的时间或其内容[13]。另一项专注于2007年至2014年批准的研究报告称，最初没有儿科信息批准的30%的药物在中位7年后根据要求研究更新了标签[12]。这与我们的发现一致，Kaplan-Meier估计显示5年后15%的药物有标签更新，10年后增加到53%。
我们的分析还提供了关于儿科年龄组和治疗领域变异的见解。超过一半的研究包括6岁以下的患者。虽然通常认为对年幼儿童的研究更困难，但我们未发现基于研究中招募的患者年龄组的研究完成可能性存在显著差异。我们也没有观察到年龄组之间的标签变更或标签变更时间的差异，尽管由于某些年龄组的样本量较小，持续监测对于更好地了解年龄特定挑战至关重要。
在治疗领域之间观察到显著差异。消化道和免疫调节剂等药物具有特别长的计划研究持续时间，平均研究持续时间超过6年。这些药物也是按时研究完成率最低的(分别为10.8%和0%)，标签更新延迟最长(分别为9.2年和6.9年)。虽然没有足够的信息进一步评估潜在因素，但识别药物类型的变异可以为未来的监督策略提供信息，并指导确保及时儿科研究的努力。
我们的发现证实了PREA立法的价值：相当比例的为成人开发的药物被认为与儿科人群相关，并在有儿科研究要求的情况下获得批准。然而，在框架实施方式上存在几个可能削弱其在减少儿童超说明书和非基于证据的药物使用方面有效性的缺点。
一个关键问题是缺乏关于儿科研究进展和结果的及时、详细报告。尽管FDA需要报告根据PREA导致的儿科标签变更[20]，但现有报告通常过时且缺乏背景细节。例如，该机构的"年度儿科标签变更"报告提供截至2021年的按变更类型划分的年度总数[33]，但未指定预期多少变更、标签变更时间、受影响的儿科年龄组，或仍有多少药物缺乏足够的儿科信息。没有此背景，此类报告在评估进展或识别改进领域方面的效用有限。更全面的报告—将研究要求、进展和标签变更与特定药物联系起来—将提高透明度，支持监督，并促进监管执法。
儿科研究的设计和执行也缺乏透明度。虽然批准信中描述了研究要求，但信息通常有限且不一致，很少有关于终点、样本量或研究设计背后理由的细节[12,16]。此外，虽然申办者经常请求延长研究截止日期—FDA批准了约70%的这些请求[14]—但关于这些延迟原因或FDA对此类请求的评估，公开信息很少。FDA的延期跟踪表仅包含模糊的理由，如"涉及研究参与者、站点和/或管理的延迟"或"需要额外时间准备研究报告和/或提交"[20]。在某些情况下，研究要求被完全撤回，没有解释。例如，FDA于2015年批准rolapitant用于成人化疗引起的恶心和呕吐，并最初要求两项儿科研究。这些研究在2019年被修改，然后在2020年被释放而没有替代。了解此类变更的理由—特别是当与科学问题相关时—将支持临床医生决策并加强未来的监管策略。
另一个重要问题是优先考虑儿科研究要求，以最大限度地提高其可行性和公共卫生价值。鉴于在临床研究中招募儿童的挑战和研究完成所需的长时间，确保要求侧重于最有可能生成临床有意义证据的研究至关重要[11]。当前系统在特定治疗领域内有多个药物开发项目时，未考虑竞争性儿科招募需求，可能导致研究要求跨研究未能达到招募目标[34]。数据驱动的优先级排序方法应考虑儿科人群中的治疗需求、疾病患病率、研究执行的可行性以及科学考虑因素，例如从成人外推发现的潜力或在后期成人研究中纳入某些儿科群体[35]。将要求与临床相关性和操作可行性保持一致有助于减少延迟并加速指导儿科处方的证据的可用性。
还需要额外的执法机制来确保合规。虽然FDA可以在儿科研究报告逾期后发出不合规信函，但尚不清楚这些信函的发布是否一致，以及它们对申办者行为的影响有多大。一个显著的限制是，这些信函只能在最终报告截止日期过后发布，即使FDA在整个试验过程中跟踪研究进展，并且通常在研究完成截止日期前很久就意识到延迟和错过里程碑截止日期。关于执法的另一个考虑是，与成人上市后要求不同，PREA特别禁止FDA施加金钱处罚[36]。2023年，美国众议院提出立法，以取消此豁免并加强FDA的执法权限[37]。2024年，参议院提出了类似的法案[38]。尽管两项法案均未通过，但对修正案的两党支持令人鼓舞，并表明人们越来越共识需要改进监管工具并确保及时完成所需的儿科研究。
本研究有几个局限性。虽然PREA适用于多种申请类型—包括新的活性成分、适应症、剂型、给药方案和给药途径—但我们仅关注新的活性成分和相关适应症。因此，我们可能未捕获FDA对特定药物要求的所有儿科研究。此外，未包括根据其他权限强制的儿科上市后研究，尽管PREA仍然是要求儿科研究的主要机制。尽管研究期长且样本量大，但某些亚组的观察数量很少，限制了检测差异的统计能力。此外，由于研究设计的细节有限，我们无法评估所提出研究的严谨性，也无法评估最终研究与原始要求的符合程度。我们也没有关于研究申办者或合同研究组织的额外信息，无法考虑由同一实体进行的研究中可能的非独立性。最后，研究延迟的原因仍不清楚，因为公共数据缺乏足够的信息来识别促成因素。这些局限性强调了增加透明度和改进FDA对儿科药物批准研究监督的重要性。
通过立法后二十多年，PREA仍然是美国儿科药物监管的基石。然而，我们的发现揭示了研究完成和标签更新的重大延迟，以及透明度和执法方面的显著差距。为解决这些问题，政策制定者和监管机构应考虑有针对性的改革，旨在改进报告、提高研究设计和延迟的透明度，并加强FDA的执法权限。这些努力对于推进儿科药物开发和确保儿童获得基于可靠证据的安全有效治疗至关重要。
【全文结束】
