摘要
背景
阿尔茨海默病(AD)早期检测生物标志物的识别对于开发针对症状管理和追踪疾病病理生理学的治疗和干预措施至关重要。主观认知衰退(SCD)的报告已成为早期认知状态变化的潜在指标，可能预测未来认知障碍，而此时神经心理学表现的可测量下降尚无法检测到。尽管有大量研究揭示了阿尔茨海默病患病率中的性别差异，但关于SCD中性别差异的研究却很少。因此，本项目的目标是确定SCD报告与未来认知变化之间的关系是否因生物性别而异。
方法
本研究纳入了3019名健康老年人(2188名无SCD，831名有SCD)，平均随访时间为5.7年，数据来自拉什阿尔茨海默病中心研究共享中心。采用线性回归分析确定基线认知分数的组间差异，而线性混合效应模型则用于确定随时间认知变化率的组间差异。
结果
报告SCD的个体在基线认知分数上显著较低，并且在所有认知领域的衰退速度均高于无SCD者。无论SCD分类如何，男性的全局认知、情景记忆和感知速度基线表现均显著低于女性。在最长15年的随访期内，有SCD的女性在所有认知领域的衰退速度均显著快于有SCD的男性以及无SCD的男性和女性。
结论
与不报告SCD的个体相比，SCD与较低的基线认知表现和更快的认知衰退相关。有SCD的女性衰退速度最快，表明SCD对女性未来衰退的预测可能优于男性。针对SCD的定向评估可能有助于识别可纳入干预试验和其他研究的个体，旨在减轻疾病过程，最终有助于减少阿尔茨海默病中的性别差异。
引言
阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，其特征是大脑中蛋白质β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau的病理性聚集。随着Aβ斑块和神经纤维缠结tau的形成，神经元之间的通信受到干扰，导致萎缩，最终影响多个认知领域(如记忆、视觉空间能力、语言和注意力)的功能障碍。尽管随着疾病进展会出现功能障碍性变化，但有研究表明AD的病理生理学可能在临床症状出现前近20年就开始了。因此，早期靶向AD相关生物标志物变得至关重要，因为它们可能反映未来的衰退。
临床试验研究的进展导致美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准了阿杜卡奴单抗(Aducanumab，Aduhelm)用于AD治疗。然而，由于其在改善认知功能方面缺乏有效性、试验结果相互矛盾以及药物可能造成的潜在危害，欧洲药品管理局(EMA)等机构拒绝将此药物作为AD治疗药物上市。因此，迄今为止，仍没有统一的药物或治疗方法可以减缓疾病进展或逆转疾病过程。出于这个原因，针对早期检测机制的研究变得越来越重要，以帮助预防疾病并对抗AD的有害影响。
研究表明，主观认知衰退(SCD)，即自我报告的认知功能细微变化，而神经心理学测试表现无可测量变化，可能是AD的前临床标志物。例如，报告SCD的个体比普通人群患AD的风险更高。通常报告为困惑或记忆丧失增加，60岁及以上成年人中SCD的患病率约为25%。因此，SCD可能被证明是早期干预的有效靶点。
针对AD和其他相关痴呆风险因素的现有干预研究和临床试验在维持或改善认知功能方面显示出有限的成功。然而，这些干预通常是在AD相关认知衰退已经开始后才引入的。这个关键的时间窗口可能解释了为什么此类干预难以证明有效预防和减少认知衰退的方法。尽管干预在消除症状方面 largely 不成功，但有研究表明它们可能在改善症状方面有效，从而改善认知结果。SCD被认为是AD在可测量认知衰退之前的最早临床指标之一，其认知相关因素与AD的最早病理变化一致。因此，对SCD的探索可能有助于在疾病进展导致更明显的萎缩和客观临床症状之前的关键时间窗口内改进早期检测技术。
在SCD中也观察到了性别差异，尽管研究结果不一致。例如，有研究表明，与男性相比，女性SCD与未来痴呆诊断的关联更强。另一项研究观察到，与女性相比，男性SCD与全局认知测量(阿尔茨海默病评估量表-13)表现更差相关。前者表明SCD与女性的临床进展关联比男性更强，而后者表明SCD与男性的认知衰退增加相关。综上所述，这些研究结果表明生物性别可能在SCD中发挥作用。然而，需要进一步研究以更好地理解性别与SCD之间的相互作用。尽管有证据表明生物性别与AD患病率、皮质萎缩和临床进展独立相关，但性别、认知和SCD分类之间的关系仍未得到充分探索。研究SCD个体中观察到的认知衰退是否因生物性别而异至关重要。此类探索可能有助于更好地理解报告SCD的女性与男性相比是否具有不同的认知轨迹，使她们面临更大的衰退和更高的AD患病率。为了研究这种关系，我们调查了有和没有SCD的健康老年女性和男性样本中认知的性别差异。检查两组中性别差异的重要性是为了确保随时间的变化特定于有SCD的个体，而不仅仅是该样本中健康"正常"衰老过程中发生的情况。这种设计使我们能够确定SCD是否能预测未来认知衰退，以及这种关联是否因生物性别而异。
方法
参与者
本文章准备中使用的数据来自RADC研究资源共享中心(www.radc.rush.edu)。参与者提供了书面知情同意，参与三项关于衰老和痴呆的队列研究之一：(1)少数民族衰老研究，(2)拉什阿尔茨海默病中心临床核心，或(3)拉什记忆与衰老项目。每个队列的详细人口统计和临床特征见表1。有关每个队列研究设计的更多信息可通过RADC研究资源共享中心在线获取。
本特定研究的参与者纳入标准如下：(1)基线访问时认知正常/健康(无SCD)状态(例如，无轻度认知障碍，MCI)，(2)无中风报告，(3)已完成至少两次认知评估，(4)完成了评估记忆抱怨的问卷，以及(5)基线时至少55岁。认知状态的临床诊断使用三阶段过程完成，包括认知测试的计算机评分、神经心理学家的临床判断以及基于国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)联合工作组标准的临床医生诊断分类。
我们的两个样本总共包括3019名健康老年参与者，平均随访时间为5.7年(共有24,689次随访可用于分析，以下简称"基线后时间")。健康对照组(NC/SCD -)样本(N = 2188)包含528名男性和1660名女性。SCD样本(N = 831)包含196名男性和635名女性。两个样本的性别分布相同(24%男性，76%女性)。
与先前在RUSH队列中调查记忆问题的研究一致，主观认知衰退根据两个调查记忆抱怨的问题定义。参与者被问及"你多久会遇到记忆问题？"和"与10年前相比，你会说你的记忆是更差很多、稍微更差、相同、稍微更好，还是更好很多？"这两个问题均使用1到5的量表评分，5表示经常/更差，1表示从不/更好很多。根据过去的研究和RUSH建议，如果参与者在这两个问题上的得分在8-10分之间，则被归类为有记忆抱怨，在本研究中报告为主观认知衰退(SCD +)。
认知评估
所有参与者都接受了一组神经心理学测试，包括19项测试，用于评估五个认知领域和一项整体全局认知功能测量。有七项情景记忆测试(韦氏记忆量表修订版故事A的即时和延迟回忆；东波士顿故事的即时和延迟回忆；单词列表记忆、回忆和识别)，三项语义记忆测试(言语流畅性；波士顿命名；阅读测试)，三项工作记忆测试(数字广度向前和向后；数字排序)，四项感知速度测试(符号数字模态测试；数字比较；修改版斯特鲁普测试的两个指数)，以及两项视觉空间能力测试(线条定向；渐进矩阵)。在分析中使用了每个领域的复合测量以及所有测试的全局复合测量。为了创建每个复合分数，将单个测试转换为z-分数，使用基线时合并队列的均值和标准差，然后平均相关测试的z-分数。个体在这19项测试中的标准表现平均创建了全局认知功能的测量。有关每个类别使用的具体测试的更多信息可从
统计分析
使用"R"软件版本4.0.5进行分析。对年龄和教育进行了独立样本t检验。使用Bonferroni校正进行多重比较校正。使用线性回归("lm"，"R"中的"stats"包)检查了有和没有SCD的男性和女性之间的基线认知分数差异。使用线性混合效应模型("lmer"，R中的"lme4"包)研究了男性和女性之间认知变化率的差异。这些模型检验了每个认知领域(即全局、情景记忆、语义记忆、感知速度、工作记忆和视觉空间能力)、SCD分类(即SCD +和SCD -)和性别(即男性和女性)之间的关联。所有模型均使用错误发现率(FDR)进行多重比较校正，p值报告为原始值，然后由FDR校正确定显著性。所有连续值在分析前均在人群内进行z分数化。
对人口统计信息进行了Bonferroni校正，因为这些变量之间没有相关性的预期(例如，年龄和性别)。因此，使用Bonferroni校正并假设测试之间的独立性是有效的。然而，由于执行的回归和混合效应模型之间存在相互依赖性，因此完成了FDR。换句话说，回归的输出在本质上是相关的，因此在这种情况下Bonferroni会过度校正(增加2型错误)，而FDR则不会。
为调查性别对SCD分类基线认知分数的影响，对每个认知领域完成了线性回归。感兴趣的交互是SCD:MaleSex，以检查每组中男性和女性的基线认知分数是否不同。模型还包括基线时的教育年限和年龄(Age_bl)作为协变量。
为进行纵向分析，感兴趣的分类变量是性别(即男性vs女性)，将男性与女性进行对比，以及SCD分类(即SCD + vs SCD -)，将SCD +与SCD -进行对比。模型还包括基线后时间、教育年限和基线时的年龄(Age_bl)作为协变量。感兴趣的交互是Sex:TimeFromBaseline、SCD:TimeFromBaseline和Sex:SCD:TimeFromBaseline，以检查每组内随时间的变化是否在男性和女性之间不同。为调查SCD +和SCD -男性之间是否存在显著差异，模型使用NC男性作为参考重复了一次。将参与者ID包括为分类随机效应，以解释同一参与者的重复测量。
结果
人口统计和基线认知分数
在两个SCD组中，男性的教育程度均高于女性(SCD + : t = 4.30, p < 0.001；SCD - : t = 4.23, p < 0.001)。SCD +男性和女性(t = 1.96)或SCD -男性和女性(t = 1.55)之间的年龄没有显著差异。表1提供了本研究中包含的每个队列的人口统计信息。
图1a绘制了女性和男性SCD -参与者的基线认知分数。图1b绘制了女性和男性SCD +参与者的基线认知分数。表2提供了基线线性回归模型的输出。增加的年龄与除视觉空间能力和工作记忆外所有认知领域的基线较低认知分数相关(t属于[-8.80至-15.19]，p < 0.001)。另一方面，增加的教育与所有领域的较高认知分数相关(t属于[18.33–30.15]，p < 0.001)。无论SCD分类如何，男性在基线时的全局认知、情景记忆和感知速度均较低(t属于[-4.13至-7.50]，p < 0.01)，但视觉空间分数较高(t = 7.50，p < 0.001)，与女性相比。SCD分类与基线全局认知、情景记忆、语义记忆和感知速度的较低分数相关(t属于-4.58至-2.30，p < 0.05)，但与视觉空间能力或工作记忆无关。此外，SCD与性别的交互作用均不显著。
认知变化
图2显示了按性别和SCD分类的每个认知领域随时间的认知分数的混合效应模型预测。表3提供了混合效应模型的估计值。对于所有认知领域，基线后时间(t属于[-11.60至-53.54]，p < 0.001)和基线时年龄增加(t属于[-4.08至-22.48]，p < 0.001)与较低的认知表现相关。教育增加与所有认知领域的表现提高相关(t属于[17.26–25.40]，p < 0.001)。所有结果在FDR校正后仍显著。
SCD的主要效应对于除工作记忆外的所有领域均显著(t属于[-2.28至-7.88]，p < 0.05)。男性性别的主要效应对于除工作记忆外的所有领域均显著。男性在全局认知、情景记忆、语义记忆和感知速度方面的总体表现较低(t属于[-3.05至-7.09]，p < 0.005)，但在视觉空间能力方面表现更高(t = 8.33，p < 0.001)。男性与SCD分类的交互作用对于任何认知领域都不显著，而男性与基线后年的交互作用仅对工作记忆显著(t = -3.72，p < 0.001)。SCD分类与基线后时间的交互作用对女性的所有认知领域均显著(t属于[-7.02至-12.85]，p < 0.001)，表明与SCD -相比，有SCD的女性在所有领域的衰退速度增加。相比之下，对于男性，SCD分类与基线后时间的交互作用仅对全局认知、情景和语义记忆显著(t属于[-2.25至-3.12]，p < 0.05)。男性性别、SCD分类和基线后时间之间的三向交互作用对所有认知领域均显著(t属于[2.84–4.65]，p < 0.005)。综上所述，这些结果表明SCD +女性在所有认知领域的衰退速度显著快于SCD -女性(t属于[-7.02至-12.85]，p < 0.001)，而SCD +男性仅在全局认知、情景记忆和语义记忆方面的衰退速度快于SCD -男性(t属于[-2.25至3.12]，p < 0.05)。虽然SCD -男性和女性在认知衰退率方面没有差异，除了工作记忆(男性衰退更快)，但SCD +女性在所有认知领域的衰退速度显著快于SCD +男性(图2，表2)。
值得注意的是，所有模型都重复包括研究队列作为随机分类效应(1|study)，以及Age:TimeFromBaseline和Education:TimeFromBaseline的附加交互作用。完成这些附加分析是为了确保结果不是由队列人口统计学或年龄和教育如何影响两性随时间变化的差异驱动的。这些模型在效应大小和显著性方面产生了类似的结果，反映了队列、年龄与基线后时间以及教育与基线后时间对当前发现的微不足道的作用。
为了进行更保守的评估，我们还重复了模型，将基线后时间作为随机斜率：(1 + TimeFromBaseline| ID)。为了获得准确代表数据的斜率，需要每个人有大量随访。更具体地说，根据Wright等人的工作，要获得与真实潜在斜率高度相关(> 0.8)的估计斜率，每个人需要8个时间点。因此，如果参与者至少有8次随访访问，则将其包括在此分析中。我们的样本减少到1305名参与者，有16,335个时间点。此分析的结果见补充表1。几乎所有结果在效应大小和显著性方面都保持不变。对于情景记忆，男性性别、SCD分类和基线后时间之间的三向交互作用不再显著。其次，SCD分类与基线后时间的交互作用对于男性的全局认知、情景和语义记忆也不再显著。也就是说，当使用随机斜率控制基线后时间时，有和没有SCD的男性在任何认知领域的随时间变化率上没有差异。为确保这些差异不是由于每位参与者至少8次随访访问的附加标准导致样本量减少造成的，模型在此子集中重复，不包括(1+TimeFromBaseline|ID)项。结果在效应大小和显著性方面与完整样本相似。
讨论
先前的研究表明，认知功能，包括认知衰退率，可能在男性和女性之间存在差异(例如，)。然而，关于SCD患者(可能处于认知衰退最早阶段的人)中性别差异的研究有限。对SCD中性别如何影响认知衰退的这种有限理解限制了有针对性的干预和疗法的能力，以帮助预防由MCI或痴呆引起的认知衰退。因此，本研究旨在阐明认知衰退轨迹中的性别差异，以更好地理解早期检测和疾病缓解的技术。
在我们的3019名认知未受损老年人样本中，SCD患者中认知表现的变化率在男性和女性之间有所不同。具体而言，男性在基线时的全局认知、情景记忆和感知速度表现显著较低，但在视觉空间能力方面表现更高。性别、SCD分类和基线后时间之间的三向交互作用也显著，表明SCD +女性在所有认知领域的衰退速度显著快于SCD +男性。在纵向模型中检查SCD分类与基线后时间的交互效应时，与SCD -男性相比，SCD +男性在全局认知、情景和语义记忆方面的总体表现显著较低，而与SCD -女性相比，SCD +女性在所有认知领域的表现显著较低。
我们的结果表明：(1)与没有SCD的人相比，有SCD的人基线认知较低且衰退速度增加；(2)SCD在女性中可能比在男性中更能预测未来的认知衰退，这可能有助于解释认知衰退中的性别差异。
越来越多的证据表明，性别差异存在于正常认知和痴呆中。例如，一项最近的队列研究对超过26,000名参与者报告称，认知未受损女性在全局认知、执行功能和记忆方面优于男性。类似地，在我们的研究中，对所有认知领域(工作记忆除外)观察到性别的主要效应，表明无论SCD状态如何，女性在多个领域中的神经心理学评估得分往往高于男性，而男性在视觉空间能力方面得分高于女性。Levine及其同事还观察到，认知未受损女性的认知衰退率高于男性。此外，其他几项研究表明，尽管女性基线得分较高，但她们可能面临比男性更快的认知衰退。女性的这种增加的衰退率可能有助于解释AD患病率中存在的性别差异。
在本研究中，未观察到SCD -组中女性的认知衰退率高于男性。相反，仅在SCD +组中观察到认知衰退的性别差异。SCD +女性在所有领域的认知表现衰退速度比SCD +男性以及SCD -男性和女性更陡峭。也就是说，尽管SCD -女性在随时间的总体认知表现上始终高于SCD -男性(视觉空间能力除外)以及SCD +男性和女性，但SCD (+)的引入对这种关系产生了负面影响，这可能表明认知衰退的轨迹更快速。
虽然先前的研究已经检查了SCD状态中的性别差异，但这些结果仅限于较小的样本和横断面数据，以及仅检查后续痴呆(和AD)转换、全局认知和日常生活工具活动。先前报告称，与男性SCD相比，女性SCD表现出较低的整体基线全局认知、增强的记忆以及在执行功能和语义记忆任务上的类似表现。本研究通过检查具有认知表现纵向评估的大样本，扩展了这项工作，以进一步探索性别差异。鉴于在基线时，女性在大多数领域的表现优于男性(语义记忆和视觉空间能力除外)，而SCD +女性在所有领域(即全局认知、情景记忆、语义记忆、感知速度、视觉空间能力和工作记忆)的衰退率增加，因此纵向评估尤为重要。此外，在本研究中，我们专注于检查认知衰退随时间轨迹中的性别差异，而不是SCD个体中担忧与转换之间的关系。未来的研究应检查SCD与认知衰退之间的关系中是否存在性别差异。
鉴于SCD (SCD +)与MCI和AD风险增加相关，报告这些主观认知抱怨的人比那些不报告的人面临更高的后续认知衰退风险。在本研究中，男性和女性SCD +参与者与SCD -参与者相比，衰退率增加，支持SCD预示未来衰退的观点。然而，与SCD -男性相比，SCD +男性仅在全局认知、情景记忆和语义记忆方面的衰退率增加，而SCD +女性在所有认知领域的衰退速度显著快于SCD -女性。当采用更保守的方法时，与SCD -男性相比，SCD +男性在任何领域的衰退率都没有增加。考虑到SCD +中存在性别差异(即SCD +女性在所有认知领域的变化率高于SCD +男性)，我们的发现表明SCD与未来认知变化之间的关系在女性中可能比在男性中更能预测认知衰退。也就是说，报告SCD的女性可能比有SCD的男性更容易经历显著的认知变化。这些发现表明，认知能力的减弱可能能够及早捕获，特别是在女性中，SCD +个体在客观测试之前检测到细微的认知变化。先前的研究观察到，女性往往比男性更频繁地自我报告认知变化。将我们的发现与女性相对于男性的增加报告结合起来，可能表明女性的认知变化更大或对认知变化的感知更好。因此，SCD与认知之间的关系在女性中可能更强。
本研究的结果对旨在针对认知衰退和痴呆预防的干预和疗法具有重要意义。例如，中年高血压、中年肥胖、糖尿病、身体不活动、吸烟、抑郁和低教育等风险因素都是导致1/3 AD病例的可修改因素。然而，这些AD风险因素中有几个对女性的影响不成比例。例如，较低的教育程度以及抑郁症等精神疾病在女性中更为普遍。此外，观察到男性早期生活中血压较高，而女性的血压升高更陡峭，并且在整个生命过程中持续高于男性。女性中年血压较高的患病率与比男性更高的痴呆发展风险相关。先兆子痫、更年期和妊娠高血压障碍等其他特定于女性的因素也对心血管系统和认知产生负面影响。这些风险因素，加上诸如预期寿命更长、认知储备更低以及功能和结构退化速度更快等解释，使先前的文献揭示女性性别成为AD的重要风险因素。本研究通过揭示在可测量认知衰退之前的AD轨迹最早可能阶段(即临床前AD或SCD)，女性在所有认知领域随时间的衰退也比男性更陡峭，补充了现有文献。因此，将疗法和干预措施针对女性中发病率更高的风险因素，可能有助于减少这些个体中痴呆的患病率。我们的发现表明，SCD可能是女性后续认知衰退的关键指标，治疗干预可能希望针对这一人群，以更好地阐明认知随时间变化中的性别差异。
本工作的局限性之一是仅使用两个问题来确定SCD状态。先前的研究表明，用于确定SCD状态的不同问卷会导致不同的认知轨迹和萎缩模式，以及不同的白质高信号负担模式。因此，使用不同问卷可能会针对男性和女性的特定衰退，并改善SCD与男性认知之间的关系。未来的研究应探索这种关系。女性还具有增加的影响血管成分的风险因素。由于血管损伤导致的病理变化，如与认知衰退和转化为痴呆相关的白质高信号，在有SCD的女性中可能更高。未来的研究应检查性别和SCD状态对萎缩和白质高信号的关联。另一个局限性是，有几个因素可能影响SCD的报告(例如，抑郁、担忧和个性)。几项研究表明，女性比男性更可能经历抑郁，并由于过度担忧而发展焦虑障碍，她们的性格与男性相比往往有明显不同。SCD中这些领域普遍存在的性别差异可能对SCD的体验和后续报告产生差异。尽管关于这些因素的潜在影响的研究结果不一致，但它们可能在导致或加剧SCD与衰退和/或痴呆风险关联方面发挥作用。未来的研究应进一步检查各种协变量对SCD的影响，以确定其生物学基础，以及这些因素是否介导SCD与认知衰退之间的关系。
结论
本研究比较了有和没有SCD的认知未受损男性和女性，以证明性别差异影响认知表现随时间的变化率。我们的发现表明，尽管有SCD的男性和女性与没有SCD的人相比基线认知分数较低，但SCD在女性中可能比在男性中更能预测未来的衰退。这些发现对检查未来认知衰退预测的临床和研究环境具有影响。例如，我们的发现表明，当个体出现SCD时，与不报告SCD的人相比，他们可能面临更高的认知衰退风险。这一知识可能允许在临床和研究环境中对SCD进行有针对性的评估，以识别有SCD的人，纳入旨在更好地理解与认知衰退相关的早期变化的研究研究和试验。此外，在开发干预措施以减缓认知衰退进展时，特别是在女性中，应考虑这些发现，总体目标是降低衰退率和转化为痴呆的风险。
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