风湿性疾病中肠道微生物群与药物的相互作用 - 硒与微生态

风湿性疾病中肠道微生物群不仅参与疾病的发展过程，还与抗风湿药物相互作用。肠道微生物群能够直接代谢多种药物，并通过与宿主复杂的多维度互动间接改变药物代谢过程，从而影响个体对药物治疗的反应和不良反应。本综述重点阐述了我们对肠道微生物群如何与抗风湿药物相互作用的最新进展和重要认识，并为促进风湿性疾病的精准治疗、药物发现和优化疗法提供展望。

引言

尽管许多机制仍有待了解，但现有证据表明，微生物可能是引发和促进自身免疫性风湿性疾病发生的重要环境因素。长期以来，人们一直怀疑特定的传染性微生物会在遗传易感个体中触发风湿性疾病——例如，曾有假说认为结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）会导致类风湿关节炎（RA），从而催生了用金盐疗法来治疗这种传染性疾病(1)。由于缺乏证据证明这一假设，该概念已被放弃。其他细菌，如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）和奇异变形杆菌（Proteus mirabilis，P. mirabilis）也曾被认为是导致RA的候选病原体(2-8)，以及肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、沙门氏菌（Salmonella）和耶尔森菌（Yersinia）被视为脊柱关节炎的病原体(9, 10)。然而，这些细菌均未被证实能直接导致这些疾病。

近期研究结果表明，微生物组的失调可能与一系列慢性疾病相关，如炎症性肠病（IBD）(11)、糖尿病(12)、多发性硬化症(13)、自闭症(14)、各种癌症(15-17)以及风湿性疾病(18)。

失调是指细菌组成从健康状态转变为疾病状态，这已在多项类风湿关节炎（RA）患者研究中得到充分证实。Vaahtovuo等(19)发现，与纤维肌痛症相比，早期RA患者的双歧杆菌以及拟杆菌-卟啉单胞菌-普雷沃菌群、脆弱拟杆菌亚群和直肠真杆菌–梭状芽孢杆菌群显著减少。Scher等(20)报告称新发RA患者中普雷沃菌科扩张但拟杆菌科减少。RA患者的失调现象在口腔微生物群中进一步得到确认和扩展(21)。有趣的是，临床前模型中经药物治疗的关节炎动物和临床上处于缓解期的RA患者能够恢复其肠道菌群组成(21, 22)。这些发现突显了肠道微生物群生态平衡对宿主健康的重要性，并暗示某些细菌通过对抗潜在有害细菌而对宿主有益。另一方面，这些发现也引出了药物如何影响微生物群落以及反之亦然的问题。"药物微生物组学"（pharmacomicrobiotics）这一术语已被引入，用于研究微生物组变异对药物处置、作用和毒性的影响(23)。本综述将重点讨论我们对疾病修饰性抗风湿药物（DMARD）与肠道微生物群相互作用的当前理解。

微生物群如何影响风湿性疾病？

人们认为细菌在大多数婴儿出生后不久便开始定植于体内。然而，几项研究表明细菌DNA在胎盘(24, 25)、胎粪(26)和羊水(27)中被发现。这提出了一个观点，即母亲在出生前就在子宫内将细菌传递给胎儿，以建立胎儿-母体微生物组关系。有趣的是，活化的记忆CD4+ T细胞在胎儿循环中发育(28)。这些发现提出的重要问题是，胎盘并非如我们所想的完全无菌环境；胎儿可能携带微生物，这些微生物可能在出生前甚至生命最早期就塑造我们的免疫系统。

庞大而多样的肠道微生物群构成一个独特网络，对使免疫系统功能性工作至关重要，但微生物组动态如何塑造自身免疫疾病尚不清楚。首先，外来微生物成为与免疫细胞相互作用以维持稳态的抗原变异的丰富来源(29)。人体约70-80%的免疫细胞分布在胃肠道中。由于共同进化，微生物和肠免疫细胞形成双向关系。多种自身免疫性和炎症性疾病，如RA，传统上被认为是T细胞介导的疾病(30)。微生物群及其代谢物相关信号负责CD4+ T细胞的活化、极化和功能，包括T-bet+辅助性T细胞1型（Th1）、GATA3+ Th2、维甲酸受体相关孤儿受体（ROR）-γt+ Th17和FOXP3+调节性T（Treg）细胞(31)。一项具有里程碑意义的研究强调，分段丝状细菌（SFB）单独就足以诱导小鼠固有层Th17细胞的分化(32)。值得注意的是，在无菌小鼠中单一定植SFB可迅速诱发自身免疫性关节炎并恢复固有层Th17细胞区室(33)。然而，SFB并未在人类中被发现定植。此外，特定微生物肽与宿主自身抗原之间的相似序列，导致产生针对两者的交叉反应性T细胞，长期以来被认为是微生物组参与风湿性疾病的另一种潜在机制——分子模拟(34-36)。

除T细胞外，微生物暴露还能激活B细胞并诱导免疫球蛋白(37-40)。抗核抗体（ANA）是系统性红斑狼疮（SLE）的标志性特征(41)。淋巴毒素缺陷小鼠在3个月大时表现出ANA的发展，包括抗U1-核糖核蛋白、抗Sm、抗Scl70/拓扑异构酶I、抗着丝粒蛋白B、抗SSA/Ro52和抗Jo1抗体。与同窝幼崽相比，在抗生素治疗或无菌条件下，淋巴毒素缺陷小鼠的ANA患病率降低(42, 43)。针对dsDNA的抗体与SLE疾病严重程度相关。最近一项研究报告称，狼疮患者中抗Ruminococcus gnavus菌株限制性抗体与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分和抗天然DNA水平直接相关，但与C3和C4呈负相关(44)。将狼疮小鼠的粪便移植给无菌受体可增强肠道免疫反应并上调抗dsDNA的抗体滴度(45)。在NZW × BXSB F1自发抗磷脂综合征小鼠模型中口服灌胃Roseburia intestinalis触发了抗人β2糖蛋白I抗体和血栓事件的发展(46)。

综合上述数据，这些研究表明共生微生物群在影响免疫细胞亚群的生理状态方面发挥作用，并倾向于增加对自身免疫反应的易感性和免疫细胞的重编程。必须强调的是，这些细菌触发自身免疫的效果是其他共生微生物群缺陷的对抗机制的结果。益生元和益生菌旨在影响失调并恢复有害细菌和有益细菌之间的平衡。

肠道微生物群与抗风湿治疗的对话

由于抗风湿药物的长期使用和患者个体反应可能差异很大，风湿病学家的最终目标是最大化临床效果并最小化副作用。大多数抗风湿药物是口服给药的，并经历共生微生物的过程，这些微生物直接或间接地改变肠道中药物的生物利用度。随着药物微生物组学的出现，剖析药物与肠道细菌之间相互作用的兴趣日益增长(47-49)。

数万亿肠道微生物群对药物的代谢是多维度的——例如，前药柳氮磺吡啶（SSZ）在上肠道几乎无法被吸收，该药物的大部分由细菌酶偶氮还原酶代谢为其活性成分磺胺吡啶和5-氨基水杨酸（ASA），功能性靶向结肠部位(50)。肠道微生物群拥有多种β-葡萄糖醛酸酶，可操纵口服药物的药代动力学。如梭菌（Clostridium）、消化链球菌（Peptostreptococcus）和葡萄球菌（Staphylococcus）等细菌能够分泌β-葡萄糖醛酸酶(51)，这些酶从复杂碳水化合物中释放葡萄糖醛酸（GlcA）糖。一些化学物质，如非甾体抗炎药（NSAIDs），与GlcA结合(52, 53)。靶向管腔细菌β-D-葡萄糖醛酸酶可以通过阻止NSAID葡萄糖醛酸苷的水解来减少NSAID相关的肠道黏膜损伤(54)。

除微生物酶影响生物转化的机制外，最近一项研究强调，药物代谢微生物蛋白可促进无特定病原体小鼠的体内药物代谢，并提供证据表明宏基因组和基因组序列数据可以解释分离的肠道细菌和完整群落转化特定药物的能力(55)。研究发现，在无菌小鼠或单一定植梭状芽孢杆菌scindens（C. scindens）的无特定病原体小鼠口服灌胃地塞米松7小时后，与无菌小鼠相比，单一定植C. scindens的小鼠盲肠中地塞米松显著减少而雄激素代谢物增加。这一现象也在泼尼松、泼尼松醇、可的松和皮质醇中发现，并证明C. scindens代谢内源性类固醇激素。

最近一项研究筛选了1,197种药物对抗40种代表性肠道细菌菌株，发现24%的药物影响了细菌的体外生长(56)。因此，肠道微生物群和药物的机制理解仍然复杂；然而，为了促进更好反应而操纵微生物群需要进一步研究。

微生物与皮质激素的相互作用

自从Philip Hench成功将化合物E引入治疗RA(57)以来，糖皮质激素成为治疗各种炎症性风湿性疾病的强效、广谱抗炎和免疫抑制方法(58-60)。然而，这种一线疗法如何影响抗炎途径的确切机制仍然模糊，糖皮质激素在风湿性疾病中的长期安全性仍然具有挑战性(59, 61)。最近，多项研究强调了SLE中失调的肠道微生物群(44, 62-64)；在狼疮患者中观察到物种丰富度多样性降低，分类学复杂性的减少与SLEDAI最显著相关(44)。糖皮质激素是管理SLE发作和缓解的主要疗法(65)。Mukherji及其同事的研究表明，在MRL/lpr小鼠中，泼尼松口服灌胃组比对照组显示出比例最高的拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）。总体而言，泼尼松治疗组中有33个细菌分类单元显著改变，在属水平上，Rikenella、Mucispirillum、Oscillospira和Bilophila相对丰度较低；Prevotella和Anaerostipes则富集(66)。此外，该研究还确定糖皮质激素下调了与SLEDAI呈正相关的Mucispirillum，先前报道其在肠道中降解结肠粘蛋白(67)。Oscillospira、Rikenella和Bilophila与抗dsDNA呈正相关。

同时，另一项研究在SLE患者中筛选了糖皮质激素治疗下的肠道微生物群。总体而言，健康对照组和接受糖皮质激素治疗的SLE患者之间的细菌群落观察到的多样性相似，但与未接受糖皮质激素治疗的SLE患者相比在统计学上不同。接受糖皮质激素治疗的SLE患者恢复了厚壁菌门与拟杆菌门的比例，并增加了包括乳酸乳球菌（Lactococcus）、链球菌（Streptococcus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）在内的一组核心细菌属，这些细菌在未接受糖皮质激素的SLE中减少。通过增加狼疮中拟杆菌属的丰度，接受糖皮质激素治疗的SLE减少了活动相关糖代谢(68)。

总之，这些发现表明糖皮质激素疗法具有通过某些基于细菌的皮质类固醇合成模式调节狼疮肠道微生物群组成的能力，尽管这一机制尚不清楚。同时，它们提出了许多新问题，并进一步强调了需要开发新型、更有效的SLE治疗方法，以最小化或消除对糖皮质激素的需求。低剂量糖皮质激素通常与其他DMARD联合使用来治疗RA。糖皮质激素如何影响RA中的肠道微生物群是值得研究的主题。尽管结果的变异性可能受分析技术、地理因素和临床进展的影响，但许多研究强调了RA不同阶段的肠道失调。

经过包括可能含有皮质类固醇的DMARD联合治疗后，RA患者的扰动微生物组可以正常化(21)。然而，很难区分皮质类固醇如何对联合用药的DMARD集体效应做出贡献。

微生物与甲氨蝶呤的相互作用

尽管最初设计为抗癌疗法，甲氨蝶呤（MTX）现在是治疗各种风湿性疾病的基石药物，也是治疗RA数十年来的一线锚定药物(69-71)。该药物可能的药理学和抗炎机制是通过拮抗叶酸依赖过程来抑制嘌呤和嘧啶的合成，抑制核因子-κB、Janus激酶信号转导和STAT信号通路，并促进腺苷信号(72)。

胃肠道副作用通常由MTX治疗引起，原因是肠道屏障损伤(73-75)。饮食限制显著提高了暴露于致死剂量MTX给药的小鼠的存活率。饮食限制可能通过上调保护性肠道细菌（Lactobacillus属）来抑制肠道炎症。然而，通过应用广谱抗生素消除肠道微生物群会消除饮食限制带来的有益效果。此外，使用鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）的益生菌给药部分模拟了饮食限制的救援效果(76)。另一项研究表明，在低剂量MTX治疗的小鼠中，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）在粪便中的数量显著减少，而给予B. fragilis可显著改善MTX引起的炎症过程(77)。在药代动力学研究中，低剂量（10 mg/kg）MTX改变了微生物谱，导致厚壁菌门相对于拟杆菌门的丰度更高，而在高剂量（100 mg/kg）Sprague–Dawley大鼠中则相反。厚壁菌门的相对丰度与2,4-二氨基-N-10-甲基蝶酸呈正相关，这是MTX治疗48小时后通过肠道细菌酶羧肽酶谷氨酸2排泄产生的MTX降解产物(78)。MTX单药治疗后微生物群组成也发生了变化，与未经治疗的RA患者相比，肠杆菌目（Enterobacteriales）丰度较低(79)。Zhang等报告称，MTX治疗后，恢复RA相关肠道和口腔微生物组与正常情况相似的微生物链接组（MLGs）丰度。富集的肠道和口腔MLGs还与C反应蛋白、抗瓜氨酸化蛋白抗体和类风湿因子等临床参数呈负相关(21)。

众所周知，MTX在RA患者中的反应各不相同，即约一半患者在MTX治疗后未能达到充分的临床反应(69)。最近一项研究分析了未经治疗的新发RA患者的肠道微生物组，观察到MTX应答者和非应答者之间的整体细菌多样性不同。这些非应答者的群落显著比应答者更丰富。进一步研究表明，非应答者中MAP激酶信号、DNA复制、脂肪酸降解和ABC转运蛋白显著增加，而脂多糖和叶酸生物合成显著减少。这些数据表明人类肠道微生物群能够代谢口服MTX(80)。此外，肠道微生物组特征的基线丰度对于预测MTX治疗结果具有重要价值。值得注意的是，基于微生物组的机器学习技术模型可以建议肠道微生物组对MTX代谢的未来临床反应可能性(80)。

对于作为叶酸竞争性拮抗剂的MTX，叶酸已被作为附加药物给予以减少MTX的不良事件，如肠道毒性和肝功能异常(81)。Huang等报告称，亚叶酸补充不仅改善了MTX引起的肠道损伤，还重塑了MTX引起的细菌群落组成改变并增加了双歧杆菌的丰度。口服灌胃长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）对肠黏膜产生营养作用，改善MTX引起的肠道损伤(82)。

MTX对人类肠道微生物群的影响已使用人源化小鼠模型直接测试(83)。无菌小鼠通过来自健康人类捐赠者的粪便样本定植。MTX在给药后第1天就显著改变了肠道微生物群，并持续4天。高剂量MTX（用于癌症治疗的50 mg/kg剂量）显著降低了拟杆菌门，而低剂量MTX（用于关节炎治疗的1 mg/kg剂量）显示出相同趋势但效果适中。有趣的是，MTX的给药途径（口服vs.腹腔注射）和叶酸救援并未显著影响MTX的整体效果。MTX对拟杆菌的扰动生长在培养中得到证实。这些发现在RA患者中得到反映。因此，对MTX有反应的新发RA患者显示出拟杆菌的显著减少，而非对MTX有反应的患者则不然(80)。

有趣的是，来自MTX治疗和MTX反应性RA患者的微生物群能够在无特定病原体小鼠中转移免疫抑制效应。受体小鼠在脾脏中显示出多种免疫细胞的减少，包括活化的T细胞、Th1细胞、B细胞和髓系细胞(83)。此外，在肠黏膜中也观察到活化T细胞、Th17细胞和髓系细胞的减少(83)。MTX暴露微生物群的免疫抑制效应可能归因于一个门（变形菌门）、26个属和41个扩增子序列变体的不同丰度(83)。这些结果表明MTX对微生物群的影响可能有助于宿主中MTX的免疫抑制治疗效果。需要进一步研究来阐明改变的免疫细胞群（特别是肠黏膜中的免疫细胞）将如何影响肠道菌群。MTX与肠道微生物群的相互作用及其对宿主免疫激活的影响如图1所示。

图1：肠道微生物群与甲氨蝶呤（MTX）的相互作用。MTX抑制细菌二氢叶酸还原酶并影响细菌生长、细菌转录组和代谢组。人类肠道中存在MTX敏感和MTX耐药细菌。因此，MTX治疗影响肠道微生物群落。MTX治疗后的肠道微生物群变化可以抑制外周和肠黏膜中的免疫细胞。尚不清楚MTX是否也会影响肠道细菌之间的相互作用，以及免疫细胞成分的变化是否会反过来影响肠道微生物群。

微生物与柳氮磺吡啶的相互作用

自从在牛奶中发现的链球菌被认为是引发RA的细菌学证据以来(84)，柳氮磺吡啶（SSZ）自20世纪40年代起就开始用于治疗这种"感染性多关节炎"(85)。作为一种化合物设计，大部分SSZ到达结肠并由肠道生物分解为5-ASA和磺胺吡啶。尽管药理作用机制尚不清楚，但SSZ具有抗炎和抗菌特性，对RA、强直性脊柱炎（AS）和IBD产生有益效果(86, 87)。

在无菌大鼠中给予抗生素显示其盲肠和粪便中SSZ保持不变。当无菌大鼠感染四种通常在啮齿动物肠道中发现的特定细菌时，大鼠恢复了代谢SSZ的能力，如同常规大鼠一样。这些发现表明肠道细菌代谢对于激活SSZ转化至关重要(88)。

益生菌是作为食物补充剂摄入的"友好"活微生物（细菌或酵母），通过改善肠道微生物平衡促进宿主的有利益处。益生菌菌株如嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、乳双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）和唾液链球菌（Streptococcus salivarius）与SSZ的共同给药调节结肠中的偶氮还原酶活性和SSZ代谢(89)。然而，一些临床研究并未声称短期共同给予益生菌可以通过改变SSZ的代谢对RA(90)或IBD患者产生有益效果。这些研究表明，某些细菌物种通过产生更广泛的SSZ代谢而具有偶氮还原酶活性。

早期研究表明，SSZ治疗后好氧细菌大肠杆菌（Escherichia coli）和拟杆菌（Bacteroides）的总数量显著减少，芽孢杆菌（Bacillus）频率较高，但在RA患者中对上空肠胃肠道菌群影响非常有限(91)。SSZ治疗可减轻炎症并调节细菌组成，增加短链脂肪酸产生菌（毛螺菌科—Blautia）、乳酸产生菌（Lactococcus）、支原体（Mycoplasma），并减少肠球菌（Enterococcus）和变形菌门（Proteobacteria）的比例，这在2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的大鼠结肠炎中得到证实(92)。

这些结果表明，除了肠道中将SSZ转化为活性药物的细菌外，SSZ引起的微生物群组成变化也将有助于SSZ的抗炎作用。

微生物与羟氯喹的相互作用

羟氯喹（HCQ）最初用于预防和治疗疟疾，后来因其抗炎特性被成功用于治疗各种风湿性疾病，如SLE、RA和其他炎症性风湿性疾病(65, 93, 94)。

先前研究调查了HCQ对Q热心内膜炎患者肠道微生物群的影响。这些接受多西环素和HCQ治疗的患者与对照组相比，拟杆菌门（Bacteroidetes）和乳酸菌（Lactobacillus）的数量显著减少(95)。系统性风湿病患者比一般人群更容易发生心血管事件(96)。据报道，HCQ给药可能是K/BxN小鼠在高脂饮食（HFD）下的一种潜在有益疗法，该小鼠模型为发展动脉粥样硬化的RA模型。HCQ可以缓解HFD诱导的血脂异常和动脉粥样硬化，并通过增加Akkermansia和Parabacteroides的丰度以及降低严格梭菌簇（Clostridium sensu stricto）的丰度，显著恢复异常的肠道微生物群(97)。芍药总苷（TGP）是一种传统中药制剂，因其抗炎和免疫调节功能已被批准用于各种风湿性疾病(98, 99)。与对照组相比，TGP + HCQ组微生物群丰富度增加，并在干燥综合征NOD小鼠中拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）发生显著变化。与对照组相比，TGP + HCQ组中厚壁菌门（Firmicutes）门中乳酸菌（Lactobacillus）和Incertae的比例以及变形菌门（Proteobacteria）门中脱硫弧菌（Desulfovibrio）的比例显著增加，而拟杆菌门（Bacteroidetes）门中拟杆菌（Bacteroides）和Alloprevotella以及厚壁菌门（Firmicutes）门中假黄酮菌（Pseudoflavonifractor）的丰度显著降低。与HCQ组相比，TGP和TGP + HCQ组中疣微菌门（Verrucomicrobia）门Akkermansia的丰度显著降低。然而，这些研究大多没有测试单独HCQ与肠道微生物群的相互作用。最近，一篇论文观察到，连续2周口服高剂量（100 mg/kg）HCQ显著增加了拟杆菌门（Bacteroidetes）的相对丰度，同时降低了厚壁菌门（Firmicutes）的丰度，但没有改变肠道完整性和免疫反应(100)。

需要调查HCQ对肠道微生物群的直接影响，以阐明HCQ是直接还是间接通过宿主免疫系统影响细菌生长。

生物疾病修饰性抗风湿药物

用于治疗风湿性疾病的生物工程融合蛋白和治疗性单克隆抗体统称为疾病修饰性抗风湿药物（bDMARDs）。这些包括抑制肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1、6、17和23、T细胞共刺激、B细胞生长因子和B细胞耗竭单克隆抗体的药物。这些bDMARDs的目标明确定义。

TNF抑制剂（TNFi）是在传统疗法失败后治疗RA、脊柱关节炎和IBD最有效的治疗方法(101)。充分证据表明，TNFi疗法在临床和实验模型中诱导黏膜愈合并恢复肠道微生物群失调(102, 103)。然而，风湿性疾病患者肠道微生物群与TNFi之间的相互作用尚未彻底研究。依那西普（ETN）治疗与未经治疗的RA患者相比显示出主要的肠道组成变化，后者如前所述具有更丰富的乳酸菌(21, 104)。接受ETN治疗的患者中富集了蓝细菌门（Cyanobacteria），而与未经治疗的患者相比，δ-变形菌纲（Deltaproteobacteria）和梭菌科（Clostridiaceae）减少(79)。蓝细菌产生新型生物活性次级代谢物的来源，可能有助于调节免疫系统并导致RA减轻(105, 106)。

肠道微生物群总是被认为是触发强直性脊柱炎（AS）的重要环境因素(107)。ETN疗法在蛋白聚糖诱导的AS模型中显著降低了发病率、关节炎进展和血清中的炎症细胞因子（如TNF和IL-17A），恢复了肠道屏障功能，并将肠道微生物群组成恢复到与幼稚小鼠相似的状态(108)。最近一项研究观察到，与AS吸烟者相比，TNFi治疗对AS非吸烟者的改善更好。在TNFi治疗6个月后，AS非吸烟者的微生物群相对丰度更可能增加。此外，包括放线菌属（Actinomyces）、阿加索杆菌属（Agathobacter）、嗜胆菌属（Bilophila）、克雷伯菌属（Klebsiella）、毛螺菌科_NK4A136（Lachnospiraceae_NK4A136）、瘤胃球菌科_UCG_002（Ruminococcaceae_UCG- 002）和瘤胃球菌科_ UCG_005（Ruminococcaceae_UCG-005）在内的某些细菌对AS非吸烟者的TNFi治疗敏感，而拟杆菌属（Bacteroides）、粪杆菌属（Faecalibacterium）、懒杆菌属（Lachnoclostridium）、副拟杆菌属（Parabacteroides）、布劳特氏菌属（Blautia）、丁酸球菌属（Butyricicoccus）和埃希氏菌-志贺氏菌属（Escherichia-Shigella）则不然。这表明这些细菌对TNFi治疗具有耐受性(109)。由于TNFi并非对所有患者都有效，临床医生面临的一个挑战是调查可以预测对TNFi临床反应的生物标志物。另一项最近对接受TNFi（大部分是ETN）治疗的脊柱关节炎患者的研究显示，治疗3个月后特定分类群没有显著变化。值得注意的是，反应者患者与非反应者患者相比，在目水平上微生物群组成只有轻微差异。有趣的是，TNFi治疗前伯克霍尔德氏菌目（Burkholderiales）的比例较高与3个月治疗后反应患者强烈相关，表明某些肠道细菌可能作为生物标志物预测脊柱关节炎患者TNFi疗效(110)。在克罗恩病中，英夫利昔单抗非反应者具有基线Blautia、Faecalibacterium、Roseburia和Negativibacillus属的更高丰度，而在英夫利昔单抗反应者中发现基线Hungatella、Ruminococcus gnavus和Parvimonas的更高丰度(111)。显然，需要包括更多患者的进一步研究来复制这些研究中的发现，然后才能将微生物群分析作为预测对TNFi反应的生物标志物应用于临床实践。

结论

过去十年对肠道微生物群生物活性的密集工作激发了探索我们体内细菌参与宿主免疫过程的热情。有充分证据表明肠道微生物群与抗风湿药物广泛相互作用。除了细菌对将非活性前药转化为活性药物的众所周知的影响外，我们现在了解到DMARDs（如MTX）可以直接影响肠道菌群的生长。此外，肠道微生物群的改变也可能有助于MTX的免疫抑制作用。显然，需要进一步研究来确定哪些微生物群可以在宿主中介导免疫抑制。微生物群与DMRADs相互作用的另一个临床相关方面是朝着个性化医疗的方向发展。识别独特的个体肠道微生物特征可能帮助临床医生为患者选择最可能有反应且无不良反应的药物。