免疫防御机制损伤心脏，研究揭示关键机制
马萨诸塞州总医院
Nina Kumowski医生和Matthias Nahrendorf教授团队在《科学》杂志发表重要研究成果，题为《抵抗素样分子γ攻击心肌细胞膜并促进室性心动过速》。
问：请用通俗语言概括研究发现？
简而言之：我们发现中性粒细胞产生的防御蛋白"抵抗素样分子γ"（Relmy）在心肌梗死后会穿孔心肌细胞，这种作用会引发危险的心律失常和心肌细胞死亡。
深入来看：冠心病最致命的并发症是心肌梗死（MI）和猝死。当心脏动脉阻塞导致心肌缺氧时，心肌细胞维持稳定心律的能力受损，可能引发室性心动过速（VT）和心室颤动（VF）。这两种心律失常可在数分钟内导致猝死。VT表现为心脏快速协调收缩，而VF则是混乱的不协调颤动。
数据显示，85%的心律失常发生在心肌梗死后48小时内，恰与免疫细胞大量浸润心肌组织的时间吻合。我们重点研究这些免疫细胞如何促进心律失常的发生机制。
研究发现，大量涌入梗死区域的中性粒细胞会上调"Retnlg"基因，该基因编码抵抗素样分子γ（RELMy）。在人类心肌梗死组织中，我们发现同源基因"RETN"（编码抵抗素）存在相似表达。通过构建基因敲除小鼠模型，当去除该蛋白后，心肌梗死后的心律失常发生率降低了12倍。
研究聚焦：免疫细胞如何引发心律失常？
尽管心肌细胞在心律失常中的作用已被充分研究，但免疫细胞是否以及如何促进心律失常仍不清楚。这项研究特别针对中性粒细胞——这种特异性免疫细胞在心肌梗死后促进室性心律失常的机制。由于室性心律失常是心肌梗死后最致命的并发症，深入理解其发生机制对于开发新型抗心律失常药物至关重要。
研究方法：多维度技术验证
我们采用多层次研究方法：首先通过单细胞测序和空间转录组测序分析心肌梗死后小鼠中性粒细胞的基因表达谱，同时验证人类组织样本的基因表达相似性。
在机制研究方面，我们采用超高分辨率共聚焦显微镜观察标记蛋白对心肌细胞的作用。通过脂质体模型和细胞培养技术，分别验证小鼠和人类蛋白的功能一致性。研究还构建了骨髓细胞特异性基因敲除模型，精确验证中性粒细胞来源的靶基因在心律失常中的作用。
关键发现：物种保守的致病机制
研究发现：心肌梗死后小鼠模型中，中性粒细胞的"Retnlg"基因显著上调。在人类心肌梗死组织中，其同源基因"RETN"的表达水平显著高于非梗死组织，显示该机制具有物种保守性。
基因敲除实验显示，当敲除骨髓来源细胞（包括中性粒细胞）的该基因，或特异性敲除中性粒细胞的该基因时，小鼠模型中的室性心律失常发生率显著降低。
临床意义：开辟免疫治疗新方向
这一发现揭示免疫细胞在猝死和心律失常中的关键作用。治疗策略应同时考虑：①通过快速血管再通恢复供氧；②靶向免疫细胞减轻心律失常效应。
当前广谱免疫抑制疗法存在诸多副作用，而通过特异性中和致病性蛋白（如抵抗素样分子γ），可开发更精准的免疫调节疗法。这种靶向治疗既能降低心律失常风险，又保留免疫系统的其他防御功能。
未来方向：从实验室到临床
下一步研究将聚焦：①开发中和该致病蛋白的治疗方法，验证其在小鼠模型中的疗效；②在人类样本中进一步验证该蛋白的致病意义；③探索该机制在其他中性粒细胞相关疾病中的作用。
研究团队：
马萨诸塞州总医院的Nina Kumowski和Matthias Nahrendorf为共同通讯作者，研究团队还包括来自多个顶尖机构的25位科学家。
研究资助：
本研究获得Leducq基金会、美国国立卫生研究院（NIH）、德国研究基金会（DFG）、英国心脏基金会（BHF）等机构资助。
利益声明：
Nahrendorf教授获得多家制药公司（Alnylam、Biotronik等）的研究资助和咨询费。部分研究者与相关生物技术公司存在合作。完整利益声明参见原文。
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