在雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌且携带ESR1突变的患者中，添加卡米斯特兰特到正在进行的CDK4/6抑制剂治疗中，与继续使用芳香化酶抑制剂（AI）加CDK4/6抑制剂相比，显著延长了无进展生存期（PFS）。这些结果来自3期SERENA-6试验（NCT04964934），并在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的新闻发布会上进行了介绍。这些结果支持在临床进展之前对出现内分泌耐药的患者进行治疗方法的潜在转变。
根据研究者评估，卡米斯特兰特加CDK4/6抑制剂组（n=157）的中位无进展生存期为16.0个月（95% CI, 12.7-18.2），而继续使用AI/CDK4/6抑制剂组（n=158）的中位无进展生存期为9.2个月（95% CI, 7.2-9.5；HR, 0.44; 95% CI, 0.31-0.60; P < .00001）。卡米斯特兰特组的12个月和24个月无进展生存率分别为60.7%和29.7%，而继续使用AI/CDK4/6抑制剂组的12个月和24个月无进展生存率分别为33.4%和5.4%。
“SERENA-6是首个全球注册的3期研究，证明了循环肿瘤DNA (ctDNA) 监测在疾病进展前检测和治疗新兴耐药性的临床实用性，”该研究的主要作者、英国伦敦皇家马斯登医院和国家卫生研究院生物医学研究中心主任Nicholas C. Turner博士在新闻发布会上表示。
Eleonora Teplinsky博士强调了这些发现的重要性：“当患者的扫描显示疾病进展时，我们已经落后了。我们正在更换疗法，但已经失去了对疾病的控制。这项研究采用了一种早期转换方法，在影像学上看到疾病进展之前进行治疗，使我们能够保持领先。”Teplinsky是新泽西州帕拉莫斯谷-西奈综合癌症护理中心乳腺和妇科肿瘤内科主任，也是纽约市伊坎医学院医学临床助理教授。
SERENA-6试验的起源
Turner在报告开始时承认了ESR1突变、晚期激素受体阳性乳腺癌患者目前未满足的需求。尽管在诊断时较为罕见，仅占晚期病例的不到5%，但在一线治疗中使用AI和CDK4/6抑制剂后，大约40%的病例会出现ESR1突变，导致疾病进展。然而，ESR1突变可以在ctDNA中被隔离，比影像学上的疾病进展早约6个月。
卡米斯特兰特是一种下一代口服选择性雌激素受体降解剂和完全雌激素受体拮抗剂，设计用于抑制和降解突变型和野生型雌激素受体。此前，FDA已授予该药物快速通道资格，适用于SERENA-6试验中纳入的人群。通过结合ctDNA的使用和在疾病进展前早期整合卡米斯特兰特，研究人员推测可以延长一线治疗的临床获益。
随机、双盲、安慰剂对照的SERENA-6试验招募了接受至少6个月AI联合CDK4/6抑制剂作为晚期疾病初始内分泌治疗的女性和男性ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者。患者还需要在ctDNA中检测到ESR1突变，且没有疾病进展的证据。
共有3,325名接受一线治疗的患者接受了筛查。在常规分期扫描时，每2至3个月使用Guardant360 CDx检测法对ctDNA中的ESR1突变进行评估（n=3,256）。总共有548名患者检测到ESR1突变，其中51%在第一次检测时呈阳性，38%在第二次至第五次检测时呈阳性，11%在第五次检测后呈阳性。由于筛选失败（n=200）或撤回同意、失访或其他原因（n=33），共有233名患者退出了研究。
共有315名患者以1:1的比例随机分配到每天75毫克卡米斯特兰特加持续CDK4/6抑制剂和安慰剂（n=157）或继续使用阿那曲唑或来曲唑加CDK4/6抑制剂和卡米斯特兰特安慰剂（n=158）。治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性、患者退出或死亡。
主要终点是根据RECIST 1.1标准由研究者评估的无进展生存期。次要终点包括第二次疾病进展或死亡的时间、总生存期、安全性和患者报告的结果。
患者按内脏疾病（有 vs 无）、ESR1突变检测（首次检测 vs 后续检测）、从CDK4/6抑制剂加AI开始到随机化的时长（<18个月 vs ≥18个月）以及CDK4/6抑制剂的选择（palbociclib [Ibrance] vs ribociclib [Kisqali] vs abemaciclib [Verzenio]）进行分层。
次要终点和试验意义
还展示了全球健康状况/生活质量（QOL）恶化的时间（TTD）。根据欧洲癌症研究与治疗组织30项生活质量问卷，卡米斯特兰特组（n=107）的中位TTD为23.0个月（95% CI, 13.8-无法计算），而继续使用AI/CDK4/6抑制剂组（n=95）的中位TTD为6.4个月（95% CI, 2.8-14.0；调整后的HR, 0.53; 95% CI, 0.33-0.82; 名义P < .001）。
Turner指出，卡米斯特兰特方案的因不良反应导致的停药率较低。
“[这些数据突显了] 在肿瘤学中治疗发展中的耐药性的一种新的治疗策略，”Turner在结论中表示。
Teplinsky进一步阐述了该研究设计的新颖性：“允许激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者继续使用一线内分泌治疗非常重要，因为随着后续治疗线的增加，预后会恶化。延长一线内分泌治疗的时间具有重要意义，同时也改善了生活质量，这是转移性乳腺癌患者生活的重要部分。[该研究] 使用了一种技术，即液体活检，它不涉及手术活检的风险，并且可以在我们的诊所中进行。虽然卡米斯特兰特尚未获得FDA批准，但这可能为一线激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中携带ESR1突变的患者开辟一条新的治疗途径。”
美国临床肿瘤学会首席医疗官兼执行副总裁Julie Gralow博士补充说：“我们正在使用这些液体活检来检测ctDNA。本次会议中有专门的分会讨论如何在结肠癌中使用它们，但利用它们在影像学上看到肿瘤进展之前检测出新兴耐药性是这项研究的新颖之处。”
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