患有长期新冠的女性，特别是发展为肌痛性脑脊髓炎——慢性疲劳综合征的患者，比男性更易出现肠道屏障损伤、慢性炎症、贫血及激素紊乱的迹象。
加拿大阿尔伯塔大学埃德蒙顿分校的一个研究团队揭示了关键的生物学差异，这可能解释为何患有长期新冠的女性，尤其是发展为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）者，往往比男性经历更严重且持久的症状。该研究强化了性别特异性免疫和激素因素影响长期新冠发展和持续性的论点。
新冠后状况——常被称为长期新冠——被定义为在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）急性感染后三个月或更长时间内出现或持续的神经、呼吸或胃肠道症状。症状可能包括极度疲劳、呼吸急促、心悸、疼痛、睡眠障碍和认知问题，后者常被描述为“脑雾”。
长期新冠的患病率女性约为男性的三倍，但至今这一差异背后的生物学基础仍不明确。
在这项研究中，研究人员聚焦于症状最严重的一类长期新冠患者，其症状与ME/CFS高度相似——这是一种慢性多系统疾病，同样对女性影响更大。据《自然医学》2024年8月估计，全球长期新冠累积发病率约为4亿人，这凸显了此类工作旨在解决的临床和社会问题的规模。
“我们专注于症状最严重的患者子集，这些症状与慢性疲劳综合征非常相似，”阿尔伯塔大学Mike Petryk牙科学院免疫学专家、首席研究员舒克拉拉·埃拉希教授表示。“他们在新冠前没有这些症状，且多数仅经历轻度新冠疾病，因此未住院，”他补充道。
通过集中研究这一群体，团队旨在识别可能将长期、改变生活的疾病患者与感染后完全康复者区分开来的生物学特征。
研究人员对78名在急性诊断后约一年的长期新冠患者进行了血液和基因检测，并与62名感染SARS-CoV-2后未发展为长期新冠的康复者对照组进行比较。通过对免疫细胞、血液中可溶性生物标志物和RNA测序的分析，研究人员发现了女性与男性患者之间独特的免疫特征，指向可能导致女性慢性症状的不同通路。
最明显的差异之一涉及女性患者的所谓“肠道渗漏”证据。团队观察到，长期新冠女性血液中肠脂肪酸结合蛋白——脂多糖——和可溶性蛋白CD14水平升高。这些分子是肠道屏障损伤和微生物易位的公认指标。当肠黏膜完整性丧失时，肠道腔内的细菌成分可进入血液，可能引发全身免疫激活和低度系统性炎症。
“这表明在疾病最早阶段，当患者感染急性SARS-CoV-2时，女性肠道可能更易受病毒感染，”埃拉希教授指出。
他提到，更易受病毒损伤的肠道可能持续慢性炎症，进而对全身免疫系统产生连锁影响。这些发现增加了越来越多将肠-免疫轴与病毒感染后综合征关联起来的研究证据。
团队还发现长期新冠女性患者红细胞生成减少，符合贫血特征。这些患者的炎症因子水平似乎更高，研究人员推测女性长期新冠的慢性炎症可能损害骨髓中的血细胞形成。贫血可导致疲劳、呼吸急促、头痛和注意力困难，这些已是长期新冠和ME/CFS的常见症状。
除肠道和血液异常外，研究人员还报告了长期新冠患者中性激素的失调，包括女性和男性。长期新冠女性往往睾酮水平降低，而男性则雌激素下降。帮助调节应激反应和代谢的激素皮质醇在两性中均较低。由于性激素有助于微调免疫功能，此类紊乱可能放大或延长病毒感染后的炎症反应。
团队还观察到，睾酮水平较低的长期新冠女性，血液中炎症标志物水平更高。睾酮通常起抑制炎症作用，因此浓度降低可能使女性更易遭受持续免疫激活。
在研究中，女性睾酮水平降低与核心长期新冠症状相关，包括脑雾、抑郁、疼痛和疲劳。这一模式促使研究人员提出，激素失衡可能在长期新冠的持续性和严重性中发挥重要作用，尤其在女性患者中。
这些结果与特发性（原因不明）ME/CFS的生物学有若干相似之处。该疾病同样对女性影响更大，并长期与慢性免疫激活和致残性疲劳相关。然而，也存在差异。例如，贫血通常不与ME/CFS相关，尽管慢性炎症是该疾病的标志。长期新冠与ME/CFS之间的重叠和差异可能仍是研究焦点，因为对一种疾病的见解可能为另一种疾病的治疗方法提供信息。
埃拉希团队的工作得到另一项近期国际研究的强化，该研究涉及500多名患者，同样将贫血确定为长期新冠的主要生物学基础。综合来看，这些发现表明，氧气输送受损和慢性炎症应激可能显著加重许多患者的症状负担，且这些过程可能以特定方式影响女性。
埃拉希教授计划在实验模型中验证其团队的发现，并最终应用于人体。他打算在患有长期新冠样疾病的实验小鼠中测试潜在疗法，并为临床试验寻求资金。在此类试验中，目标将是评估针对个体生物学特征的干预措施，而非对每位患者应用单一疗法。
他提议根据每位患者的检测结果进行个性化治疗，可能包括纠正贫血的疗法、抑制异常免疫反应的抗炎药物，以及谨慎监测下使用性激素以恢复更健康的平衡。原则上，此类个性化治疗策略可减轻症状负担、提高生活质量，并帮助防止长期新冠成为许多患者的永久性残疾。
埃拉希教授还计划继续探索长期新冠神经症状与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关症状之间的相似性。两种疾病都可能涉及认知障碍、情绪变化和睡眠障碍，且均显示慢性免疫激活的证据。通过比较这些疾病中将病毒感染与长期神经影响联系起来的生物学通路，研究人员希望识别共同靶点，为长期新冠及相关病毒感染后综合征患者开辟更有效疗法的道路。
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