三药联用方案能否助力治疗侵袭性胰腺癌？
胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，治疗难度较大。
当前治疗难点之一是肿瘤对RAS(ON)抑制剂类药物产生耐药性。
最新小鼠模型研究发现，将RAS(ON)抑制剂daraxonrasib与另外两种药物联用，能有效治疗胰腺导管腺ocarcinoma并成功规避肿瘤耐药问题。
美国国家癌症研究所数据显示，胰腺癌5年相对生存率仅为13.3%，占癌症死亡总数的8.4%。
超过90%的胰腺癌病例属于胰腺导管腺癌，因此探索有效疗法成为关键研究方向。
近期发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）的研究证实，该联合疗法对胰腺导管腺癌具有显著疗效，未来研究将验证其在人体中的有效性。
联用方案有效规避肿瘤耐药
研究指出，近期胰腺癌治疗的主要障碍是肿瘤对RAS(ON)抑制剂产生耐药。
此类药物靶向作用于KRAS基因产生的特定蛋白质，而该基因在胰腺导管腺癌中常发生突变。
研究团队通过小鼠胰腺细胞系、移植人源肿瘤的小鼠模型及人类肿瘤样本进行实验，监测肿瘤尺寸变化并分析处死小鼠的血液数据。
研究初期，科学家通过基因消融技术靶向KRAS信号通路的三个关键组分，成功促使胰腺肿瘤消退。
他们证实信号转导及转录激活因子3（STAT3）是必须阻断的核心组分——当其他两个因子被抑制时，STAT3的激活将导致肿瘤耐药。
小鼠实验表明，消除这三个组分可实现胰腺肿瘤的长期清除，且未出现耐药现象。
随后，研究人员测试了daraxonrasib、afatinib和SD36的三联用药方案。
该组合有效杀灭了胰腺导管腺癌细胞，但必须同步给药——对daraxonrasib产生耐药的肿瘤，后续添加另两种药物无效。
"完全清除肿瘤的三联疗法"
在小鼠后续实验中，该三联药物方案显著缩小肿瘤且效果持久，小鼠耐受性良好，表明该方案有效预防了肿瘤耐药。
体外实验、基因工程小鼠肿瘤模型及人源移植肿瘤模型均获得相似结果：接受三联药物的基因工程小鼠中，半数实现肿瘤完全消退。
进一步研究还发现，其他KRAS抑制剂与这两种药物联用也可能有效。
西班牙国家癌症研究中心（CNIO）首席科学家卡门·格拉博士（Carmen Guerra, PhD）向《医学新闻今日》解释：
"我们开发出能完全清除肿瘤的三联疗法。该疗效持久且未观察到肿瘤复发，已在多种小鼠模型中验证。此策略为精准医疗开辟新路径，但距离临床应用仍有漫长道路。"
人体应用前景如何？
尽管研究取得突破，但小鼠实验成果能否转化为人体疗法尚不明确。
研究人员指出，afatinib目前未获批用于胰腺导管腺癌治疗，且小鼠接受的daraxonrasib剂量远超同类研究，剂量优化将成为关键挑战。
此外，基因消融技术与药物作用存在差异，该方案可能不适用于非特定基因突变引发的胰腺肿瘤。
"极具前景"的研究需人体验证
加利福尼亚州圣莫尼卡省普罗维登斯圣约翰癌症研究所胃肠道与肝胆项目主任安东·比尔奇克博士（Anton Bilchik, MD, PhD）评价：
"胰腺癌是最致命的癌症之一，治疗选择有限，多数患者确诊时已属晚期。
近期靶向KRAS基因的疗法虽显潜力，但胰腺癌会快速产生耐药性。
这项研究在小鼠模型中成功克服耐药机制，极具创新价值。后续需通过临床试验验证人体安全性和有效性——若成功，将彻底改变这一致命癌症的治疗格局。"
格拉博士补充，研究团队正与生物技术公司Vega Oncotargets合作开发更优靶向药物，同时在转移性肿瘤和不同基因突变模型中测试该三联疗法，以探索潜在耐药机制并制定新策略。
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