人体胃肠道栖息着最大的微生物群落，这些被称为肠道微生物群的万亿微生物在维持宿主免疫力、参与营养吸收和抵御病原体等方面发挥着重要生理功能。大量研究表明肠道微生物群与肠道、肺部、大脑等器官存在双向互作，早在十余年前已证实微生物群失调是许多局部性和系统性疾病的发病关键因素。我们综述了肠道微生物群在疾病发病机制中的作用，并详述通过益生菌、粪便移植等手段干预微生物群的预防和治疗策略。医学的未来与微生物群质量密切相关，靶向微生物群失调将成为重要挑战。
背景
近年来基因组学、宏基因组学和代谢组学的突破推动了微生物医学发展。人类微生物群（包括皮肤、呼吸道、胃肠道等部位的微生物群）通过调节局部功能（如营养吸收、免疫调节）维持稳态，其多样性易受药物、饮食、健康状况等因素影响。微生物群与宿主微环境（包含先天免疫细胞、适应性免疫细胞和肠神经元）的共生关系失调，会导致腹泻和炎症性肠病等肠道疾病，且涉及代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）和神经系统疾病。
人为环境微生物组
现代人90%的时间处于人工环境（BE）中，这类建筑结构的微生物组与人体健康存在双向互作。研究发现BE中抗菌剂的广泛使用可能促进嗜极微生物生长威胁人体健康。城市化导致免疫调节微生物暴露减少，加剧慢性炎症与精神疾病风险。平衡抗菌措施与"益生"干预（如增加膳食纤维）或成改善BE微生物组的关键。
口腔与肠道微生物群失调
消化道是人体与外界接触最大的界面，其微生物群（含上千种细菌）通过维持肠道完整性、调节免疫等机制维护人体稳态。研究证实口腔和肠道微生物失调与牙周炎、心血管疾病、癌症等密切相关。例如具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌不仅参与口腔疾病，还与结直肠癌和胰腺癌发展相关。其致病机制包括诱导慢性炎症（通过IL-1β、TNF-α等因子）、影响细胞增殖（激活Jak1/Akt/Stat3信号）及产生致癌物质（反应性氧/氮物种、硫化物）等。
代谢综合征中的微生物失调
高脂饮食是肠道微生物群失调和代谢疾病的强触发因素，会促进大肠杆菌等促炎菌定植。近期研究发现基因毒性大肠杆菌（CopEC）通过产生肠毒素colibactin导致DNA损伤，促进肿瘤发生。在结直肠癌患者中，CopEC在III/IV期黏膜中丰度显著高于I期，且可调节免疫检查点抑制剂疗效，提示其作为预后标志物的潜力。
慢性肾病中的微生物失调
慢性炎症状态与肠道微生物群失调存在双向互作。慢性肾病5期患者肠道内奈瑟菌属和双歧杆菌属丰度显著升高，而普拉梭菌丰度下降。抗菌药物（如三环类抗抑郁药）可能通过抑制DNA促旋酶活性影响微生物群。粪便微生物移植（FMT）在清除耐药菌方面成功率达60-100%，但需优化供体筛选以提高疗效。
肠-肺轴作用机制
肠道微生物群通过调节免疫系统（如CD4+ T细胞亚群平衡）影响呼吸道健康。补充益生菌（如乳酸菌）可降低哮喘风险，而粪便移植可缓解急性肺损伤。研究表明膳食纤维摄入通过增加短链脂肪酸（SCFAs）合成，可减轻慢阻肺患者的肺部炎症。新冠疫情中微生物群失调与免疫紊乱、病毒清除延迟相关，提示调节肠道微生物可能作为辅助疗法。
肠-脑轴调控
肠道微生物通过多种机制影响神经系统，包括：1）激活免疫系统炎症小体；2）影响淀粉样蛋白沉积（如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白）；3）通过外泌体miRNA调控基因表达。研究发现帕金森病患者肠道菌群失调导致肠神经元损伤，而阿尔茨海默病患者脑内检测到微生物DNA，提示微生物群可能参与神经退行性疾病。
代谢物治疗新策略
微生物代谢物（如短链脂肪酸、聚酚代谢物）具有双重调控作用：1）通过调节TMAO（三甲胺氧化物）水平影响心血管疾病；2）硫化氢促进线粒体功能；3）丁酸盐增强放射治疗效果。值得注意的是，TMA（三甲胺）而非TMAO被证实具有直接心血管毒性，提示未来需重新评估其作用机制。
纳米医学前沿
新型纳米材料正在尝试靶向癌症相关失调微生物及其代谢物。外囊泡（如微生物外泌体）成为微生物-线粒体-宿主通讯的研究热点，其通过递送miRNA调控肠道微生物群和炎症状态。例如间充质干细胞来源的miR-181a可通过调控肠道屏障功能改善结肠炎。
未来方向
尽管已取得重大进展，但微生物群干预仍存在局限：1）益生菌特定菌株选择标准需统一；2）FMT供体筛选机制待优化；3）噬菌体治疗的噬菌体毒力因子安全性问题。作者呼吁建立微生物组标准化筛查工具，开发针对特定代谢物（如丁酸盐、聚酚）的干预方案，以应对代谢综合征、神经退行性疾病等重大健康挑战。
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