索莱塔治疗公司针对杜氏肌营养不良症（DMD）的两种药物长期确证性试验未达主要目标。这一进展恰逢该公司与美国食品药品监督管理局（FDA）正着手正式限制另一款产品——基因疗法Elevidys的适应症范围。
索莱塔在周一发布第三季度财报的同时宣布，历时九年的Essence试验显示，其Vyondys 53和Amondys 45在杜氏肌营养不良症患者行动能力的关键测量指标上，与安慰剂相比未呈现统计学显著差异，因此未能达到主要终点。
具体而言，这两种针对不同杜氏肌营养不良亚群的外显子跳跃剂，在96周时对四步登阶速度测试（测量个体攀爬四阶楼梯的速度）仅显示出数值改善趋势。观察到的平均差异为0.05步/秒，p值高达0.309，未达统计学显著性。
尽管索莱塔高管周一在动荡局势中表现信心十足，投资者显然心存疑虑。公司股价周二盘前交易下跌约36%，每股低于15美元，而年初股价约为120美元。
通常情况下，若加速批准后的药物在确证性试验中未能验证临床获益，FDA可能采取措施将其撤出市场。但索莱塔首席执行官道格·英格拉姆在周一的投资者电话会议上表示，公司正考虑要求FDA将Vyondys和Amondys的加速批准（分别于2019年底和2021年初授予）转为传统批准，而非可能撤回药物。FDA对索莱塔药物的批准因其基于不确定的生物标志物数据而备受争议。
这一进展引发既视感。2023年，Elevidys的III期Embark研究同样未能达到主要终点，但索莱塔仍成功获得该杜氏肌营养不良基因疗法的广泛完全批准。
此次不同之处在于，Elevidys在一年内迅速获得争议性加速批准和传统批准，而Vyondys和Amondys已上市多年，积累了英格拉姆所称的"大量已发表的真实世界证据"，证明其在降低行走能力丧失风险和延缓肺功能下降等多维度测量中的疗效。
无论如何，英格拉姆表示，FDA可能不会终止这些药物的现有批准，因为该机构仅在"无相关分析发现足够临床获益证据"时才要求市场撤回。
"我们相信已达到该标准，拥有充分证据与监管机构讨论从加速批准转为传统批准，"英格拉姆表示。
"与FDA沟通时，我确实不认为存在失去市场授权的风险。考虑到我们观察到的治疗获益及多年来极佳的安全性特征，撤销批准毫无意义。"
公司称，治疗组与安慰剂组的不良事件发生率相当，未出现新的安全信号。
索莱塔的主要论点之一是试验受到新冠疫情干扰。英格拉姆指出，几乎所有受新冠影响的患者都漏服了剂量，近一半患者在该期间"连续漏服大量剂量"。
索莱塔将"无新冠影响患者"定义为在2020年3月至2021年7月期间之外开始并完成96周治疗的受试者。公司研发主管路易丝·罗迪诺-克拉帕克博士在电话会议中指出，该期间连续漏服剂量的患者数量是该期间外患者的两倍。
对未受疫情干扰的参与者进行事后分析显示，试验主要终点差异为0.11步/秒，p值为0.09。罗迪诺-克拉帕克表示，这相当于通过四步登阶速度终点测量的两年内疾病进展减少30%。
事后分析的p值仍高于通常被视为统计学显著性门槛的0.05。但英格拉姆称，FDA领导层近期指出0.09的p值在罕见病中可能可接受。此外，英格拉姆表示，由于事后分析样本量比225名受试者的整体试验少57名患者，统计效力较低，因此在该组中达到0.09的p值仍令人印象深刻。
"若在与整体试验人群相似的样本量中观察到这一效应量，我们预计将达到统计学显著性，"罗迪诺-克拉帕克表示。
正如一位分析师在电话会议中指出的，索莱塔在不到一年前更改了当前Essence试验的主要终点。原设计采用六分钟步行测试，该测试现作为次要功能终点保留。
索莱塔周一未公布Essence四项次要终点的任何具体结果。罗迪诺-克拉帕克仅表示，公司认定四步登阶速度是最敏感的终点，且额外分析（包括针对功能下降高风险患者的分析）证明这是研究的合适终点。
基于这些结果，索莱塔计划在年底前请求与FDA会面，预计会议将于2026年第一季度举行。
在Essence确证性试验结果公布前，市场对索莱塔的关注主要集中在其基因疗法Elevidys上。索莱塔周一表示，在暂停对无法独立行走的杜氏肌营养不良患者使用Elevidys后，公司正与FDA合作正式从该基因疗法标签中移除非行走患者适应症。
索莱塔在第三季度财报中表示，此次标签更新将伴随关于肝毒性的黑框警告，预计"短期内"最终确定。
公司补充称，索莱塔与FDA仍在讨论其提案，即开展一项研究以期将非行走患者适应症重新纳入Elevidys的批准范围。
第三季度，Elevidys销售额为1.315亿美元，较第二季度的2.82亿美元大幅下降。杰富瑞团队在10月8日的报告中预计该问题基因疗法第三季度销售额为1.3亿美元，而分析师共识预期约为9300万美元，表明预期较低。
索莱塔应FDA要求在7月暂停Elevidys全部出货约一周，随后于7月底恢复对行走患者的配送。此前，该公司与其前美国合作伙伴罗氏自6月中旬起停止对非行走患者给药，原因是第二例急性肝衰竭导致的患者死亡。杜氏肌营养不良患者群体估计约50%为行走患者，50%为非行走患者，非行走患者通常因疾病进展而年龄较大。
杰富瑞分析师表示，市场期望Elevidys在行走患者中年销售额至少达到5亿美元以上。第三季度数据似乎支持这一情景。
"我们对该Elevidys 5亿美元基准概念感到非常有信心，"英格拉姆在电话会议中表示。
索莱塔首席商务官帕特里克·莫斯表示，全面商业化暂停期间，14名患者取消了待定输注。行走患者暂停部分解除后，其中11名患者于8月重新安排并完成给药，"其余患者仍在系统中处理。"
莫斯称，尽管出现暂停，索莱塔未观察到支付方对Elevidys的"覆盖范围出现不利变化"。
然而，莫斯表示，由于暂停造成的延误叠加节假日等典型季节性因素，索莱塔预计第四季度Elevidys使用量将持平或略低于第三季度。
迄今为止，肝相关死亡仅发生在非行走患者中，但部分投资者仍担忧行走患者可能出现死亡风险。
为缓解肝毒性，索莱塔提议添加免疫抑制剂西罗莫司。田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的研究人员在一项小型单中心研究中报告，低剂量西罗莫司预防在接收Elevidys的杜氏肌营养不良患者中似乎安全且耐受良好。2025年10月在世界肌肉学会大会上公布的一项初步结果显示，接受该方案的六名患者均未发生急性肝损伤。
由于第三方研究令人鼓舞，索莱塔正在敲定其Endeavor试验第8队列的设计，作为与FDA的注册研究，以证明额外预防性免疫抑制对非行走患者的效果。然而，埃弗科 ISI分析师在周二的报告中质疑，FDA是否会要求针对新预防方案提供超出安全性的额外疗效数据，以重新批准Elevidys用于非行走患者群体。
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