阿尔茨海默病影响全球约2400万人，每三位85岁以上成年人中就有一位会患上这种疾病。尽管阿尔茨海默病是最常见的痴呆症形式，但目前仍无治愈方法。
目前获批的能够延缓疾病进展的治疗方法包括礼来公司生产的Donanemab和卫材公司生产的Lecanemab。这两种抗体治疗方法通过靶向并清除大脑中的淀粉样斑块发挥作用，这些斑块与疾病的发生和进展有关。然而，阿尔茨海默病是一种具有多种发病机制的复杂疾病，针对非淀粉样斑块相关通路的治疗方法明显缺乏。
这正是胰高血糖素样肽（GLPs）可能提供解决方案的地方。一项发表在《自然医学》杂志上的新IIb期（NCT01843075）临床试验显示，利拉鲁肽可能有助于减缓疾病进展，该试验纳入了200多名患者。
减缓时间流逝
阿尔茨海默病的进展速度因人而异，患者在确诊后可存活3年至20年以上。尽管目前市场上没有任何药物能够真正逆转该疾病，但许多药物都将一个简单目标作为重点——争取时间。
随着阿尔茨海默病从轻度发展到重度，患者可能从经历记忆力减退和轻微性格变化，发展到完全丧失沟通能力。该疾病可能导致患者在进食、穿衣和如厕等日常活动中需要帮助。最近的一项纵向研究表明，随着时间和疾病进展，所有形式的阿尔茨海默病患者的生活质量（QoL）评分都会迅速下降。
利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，最初开发用于通过刺激胰岛素产生和减少身体产生的葡萄糖来治疗2型糖尿病。与其他GLP-1受体激动剂一样，它现在也被用于减肥。
针对阿尔茨海默病的新治疗方法，如利拉鲁肽，可能提供减缓疾病进展的可能性，使患者能够更长时间保持更高的生活质量。为了研究利拉鲁肽的影响，英国伦敦帝国理工学院的研究人员开始了一项为期12个月的双盲随机对照试验，将该药物与安慰剂对照组在轻度至中度阿尔茨海默病患者中进行比较。
为了评估大脑结构的变化，研究人员在磁共振成像（MRI）上评估了观察到的组织体积，并进行了基于体素的形态学分析（VBM）。
在MRI观察中，与安慰剂组相比，接受利拉鲁肽治疗的患者在颞叶、顶叶、额顶区域以及总灰质体积方面的组织萎缩程度较低。当应用VBM分析时，接受利拉鲁肽治疗的阿尔茨海默病患者在额叶、顶叶和颞叶、全皮质灰质以及白质体积方面的减少速度明显更慢。
尽管治疗组和安慰剂组都失去了脑容量，但接受利拉鲁肽治疗的患者脑萎缩的进展明显更慢。
"利拉鲁肽作用于不同的机制，"通讯作者Paul Edison告诉BioProcess Insider。"包括tau蛋白、神经炎症、小胶质细胞活化、星形胶质细胞活化、胰岛素抵抗，可能还包括淀粉样斑块。MRI可以被视为所有这些过程的综合衡量指标。"
随后，研究人员使用临床工具ADAS-cog评估了患者的认知功能，这是一系列评估和评分记忆、语言和失用症（运动计划能力，例如在指示下举手）领域的任务。与对照组相比，接受利拉鲁肽治疗的患者的认知能力下降明显更慢。
"ADAS-Exec是18项测试的组合，它们通过使用Z分数计算各个测试，"Edison补充道。"这减少了阿尔茨海默病常规测试中固有的变异性。"
并非所有闪光的都是金子
尽管这些结果听起来很有希望，但脑容量和保持认知功能的几个参数未能达到预期。
首先，研究人员指定的研究主要结果——脑葡萄糖代谢率的变化——在治疗组和对照组之间没有统计学意义。在无意识状态或阿尔茨海默病患者认知功能丧失时，脑葡萄糖代谢率会下降。
虽然研究人员使用ADAS-cog观察到治疗组的结果更有利且认知能力下降更慢，但当使用其他两种评估阿尔茨海默病进展的评分系统——临床痴呆评定量表和日常生活活动能力量表——时，差异并不显著。
这三种评分在医疗环境中都被广泛用于评估阿尔茨海默病患者的病情进展和持续护理需求。然而，在对34项研究的荟萃分析中，ADAS-cog被发现比临床痴呆评定量表更能敏感地评估治疗结果。
"利拉鲁肽通过影响整个大脑发挥作用，因此我们在更大区域展示了有益效果，"Edison解释道。"像海马体和内嗅皮层这样的较小区域可能已经受损并出现萎缩。"在海马体、内嗅区域、扣带峡部和脑室中观察到的总体积变化没有统计学意义。
此外，被认为对大脑中分子和代谢变化更敏感的全脑正电子发射断层扫描（PET）在治疗组和对照组之间也没有显著差异。事实上，通过PET扫描评估时，接受利拉鲁肽治疗的患者结果更差，表明与对照组相比代谢活动损失更大，尽管没有达到统计学显著水平。
并非零和收益
尽管结果参差不齐，但与对照组相比，治疗组中接受利拉鲁肽治疗的患者在多个区域的脑萎缩显示出显著改善。他们还表现出显著更慢的功能性认知能力下降，这是通过金标准指标评估的，与安慰剂组相比。这些积极的试验结果是通过一种不仅仅专注于减少淀粉样斑块的机制实现的。
此外，利拉鲁肽在没有糖尿病诊断的阿尔茨海默病患者群体中耐受性良好，并显示出良好的安全性。严重不良事件在安慰剂组更为常见，而治疗组记录的不良事件主要是胃肠道相关，符合GLPs的副作用特征。
研究人员建议，该研究12个月的持续时间可能不足以看到利拉鲁肽的长期神经保护作用。这可能是为什么脑葡萄糖代谢率没有统计学显著差异的原因，尽管有引人注目的先导研究（NCT01469351）和临床前数据。然而，即使是先导研究也无法显示脑葡萄糖代谢的统计学显著差异。
目前看来，利拉鲁肽和其他GLPs可能对阿尔茨海默病患者产生治疗益处，但这种效果的长期程度以及潜在的生物学机制仍有待确定。鉴于其良好的耐受性和安全性，以及在保持脑质量和认知功能方面的显著效果，利拉鲁肽值得进一步探索。
"我们现在正试图了解GLPs发挥有益作用的机制，以及进行更大规模研究的可行性，"Edison指出。"如果要推进利拉鲁肽，我们需要进行一项大规模的III期研究来证明其临床疗效。"
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