GLP-1类药物（包括Ozempic和Wegovy）已成为延缓阿尔茨海默病进展最受关注的实验性疗法之一——这种疾病目前治疗选择极为有限。科学家们多年来持续研究GLP-1类药物如何影响大脑中的炎症反应、代谢过程和血管功能。
诺和诺德公司表示，尽管上月两项大型试验发现类似Ozempic的早期药物对延缓早期阿尔茨海默病无效，该公司仍认为GLP-1类药物可能是该疾病的潜在有效疗法。GLP-1类药物虽以显著减重效果闻名，但同时也是阿尔茨海默病领域最受瞩目的实验性疗法，鉴于该疾病治疗手段稀缺。因此，诺和诺德上月宣布终止两项大型试验（evoke和evoke+）被视为阿尔茨海默病研究和患者权益倡导领域的重大挫折。
"这并非我们期望的结果，"诺和诺德国际肥胖与心脏代谢医学副总裁彼得·约翰森博士在采访中坦言，"我们原本确实期待看到改变。"印第安纳大学医学院神经退行性疾病中心主任唐娜·威尔科克指出，科学家们长期研究GLP-1药物对大脑炎症、代谢和血管的影响——这些因素被认为与阿尔茨海默病密切相关。肥胖和糖尿病（GLP-1类药物已获批治疗的疾病）同样是阿尔茨海默病的风险因素，且可能引发类似该疾病的脑部变化。
"基于目前对GLP-1类药物在人体作用机制的理解，所有证据都指向其可能对阿尔茨海默病产生积极影响，"威尔科克表示。本周三，诺和诺德科学家在圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议上公布了III期试验结果。研究显示，用于2型糖尿病的口服司美格鲁肽药物利倍卓（Rybelsus），未能延缓老年人群记忆和思维问题的进展。司美格鲁肽正是Ozempic和Wegovy的核心活性成分。
这两项试验共纳入近4000名轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病的老年患者。受试者连续两年服用利倍卓或安慰剂，通过聚焦六大领域的评分量表评估认知衰退：记忆力、定向力、判断与问题解决能力、社区事务参与度、居家与休闲活动以及个人护理能力。
然而约翰森指出，药物可能在表层之下产生了潜在作用。生物标志物——反映人体对治疗反应的指标——显示服用利倍卓的人群炎症水平降低且神经退行性变速度减缓。尽管这些改善幅度较小（约10%，相对于安慰剂组），约翰森表示可能需要接近20%-25%的改善才能转化为实际临床效益。
"我们欣喜地看到它确实推动了某些与阿尔茨海默病高度相关的生物标志物，"约翰森补充道，"公司仍在全面分析数据。我们将评估所有结果，再决定后续方向。"
剂量可能不足？
明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所未参与本研究的神经科医生罗纳德·彼得森指出，试验结果令人失望的可能原因是研究设计缺陷，包括给药剂量过低。受试者使用了利倍卓的最高获批剂量，但该剂量远低于每周注射用司美格鲁肽的给药量。口服药物通常比注射剂效果更弱，因为胃酸可能在药物进入血液前将其分解。
"或许他们给药剂量不足，"彼得森表示，"相比其他适应症的用药剂量明显偏低。"约翰森回应称试验中患者血液中的司美格鲁肽浓度较高——甚至略高于某些周注射剂糖尿病试验的平均水平。"他们确实接触到了司美格鲁肽，药物也进入了血液循环。"
威尔科克提醒，改用注射剂存在风险：试验对象多为身体虚弱的老年人，若体重过度下降可能面临健康隐患。"若进展为痴呆症，患者常出现饮食问题，我们是否要加剧这些风险？"
作用机制差异
彼得森还质疑试验对认知衰退的测量方式。研究人员采用阿尔茨海默病研究中标准的CDR-SB量表——该量表也曾用于靶向清除脑内淀粉样蛋白斑块的Leqembi和Kisunla药物试验。周三公布的结果显示，服用利倍卓者的CDR-SB评分与未用药组无统计学差异。
但GLP-1类药物并不针对淀粉样蛋白，而是通过大脑和身体的不同通路发挥作用，这意味着常规认知测试可能无法敏感捕捉这类药物产生的变化。"此类药物可能作用于其他机制，而非直接针对阿尔茨海默病本身，"彼得森指出，"因此CDR量表或许并非最佳测量工具。鉴于其作用机制，评估方式可能需要调整。"他强调这为后续试验带来挑战：不同作用机制可能需要新的疗效评估标准，而监管机构可能对此持谨慎态度。
"监管机构通常不愿接受用非特异性靶点药物，却采用与治疗目标无传统关联的终点指标进行测试，"他说。曾与诺和诺德合作早期阿尔茨海默病试验的伦敦帝国理工学院神经科学教授保罗·埃德蒙指出，受试者可能在疾病晚期才接受治疗。
"GLP-1疗法似乎作用于疾病上游环节，改善胰岛素信号传导、抑制炎症并支持线粒体健康，"他在邮件中写道，"这些过程可能有助于预防或延缓早期神经退行性变，但当蛋白质聚集和突触损失已显著进展时，可能无法逆转或阻止疾病发展。"埃德蒙强调，尽管试验纳入"早期阿尔茨海默病"患者，但疾病可能已隐性发展数十年。"对于代谢作用类药物而言，此时干预可能为时已晚。"
其他类型痴呆症探索
约翰森表示，制药商未来可能考虑在疾病更早期甚至症状出现前进行药物测试。"这当然是个长期议题，也是当前领域的重要发展方向。"他还透露，外部专家建议公司应探索该药物对其他类型痴呆症的治疗效果。"选择阿尔茨海默病作为本项目目标，很大程度上源于美国食品药品监督管理局(FDA)的建议。"
彼得森认为，尽管初步结果"略显令人失望"，阿尔茨海默病研究界仍普遍相信GLP-1类药物可能对该疾病具有治疗价值。"GLP-1类药物是否在临床前阶段效果最佳？"他提及疾病最早期阶段（确诊前）的可能性。威尔科克强调，GLP-1类药物与阿尔茨海默病的研究远未终结。"我认为这绝非盖棺定论。"
伯克利·洛弗莱斯 Jr. 是美国全国广播公司(NBC)新闻的健康与医疗记者，专注报道美国食品药品监督管理局动态，特别关注新冠疫苗、处方药定价及医疗保健议题。此前他曾在消费者新闻与商业频道(CNBC)报道生物技术和制药行业新闻。
【全文结束】
