作者：萨曼莎·贝赫宁博士
发布日期：2025年11月13日
关键要点
运动通过多种机制降低神经退行性疾病风险： 在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和其他年龄相关疾病中，体育活动通过协调影响自噬、氧化应激、血管重塑、蛋白质清除和神经免疫平衡来降低风险并延缓疾病进展。流行病学数据显示，运动可将AD风险降低45%，而久坐生活方式则使风险增加53%。这些人群研究结果与机制证据相吻合，表明规律运动能增强神经元弹性，限制蛋白质毒性应激，并抑制慢性炎症——这些都是神经退行的关键驱动因素。
女性通常从运动中获得更大的认知和大脑结构益处： 随机试验和大型队列研究表明，女性——尤其是绝经后女性——通常比男性从有氧运动中获得更强的认知改善。在轻度认知障碍患者中，6个月的心率储备75-85%的运动使女性执行功能改善更为明显；一项涵盖33,816名成年人的荟萃分析发现，身体活动为女性提供的认知保护在1-12年随访期内比男性更大。较高的日常步数也与老年女性更大的海马体积相关，表明神经可塑性增强。
女性表现出更强的irisin反应，驱动独特的神经保护： Irisin是一种可穿过血脑屏障的肌肉衍生运动因子，能促进BDNF表达，支持突触可塑性，并减少淀粉样蛋白积累。Irisin缺乏的动物表现出记忆障碍和Aβ升高，而补充irisin可逆转这些效应。高强度耐力运动使女性体内irisin升高更为明显，在最大功率自行车测试中产生更大的急性峰值。这种增强的irisin-BDNF信号传导可能解释了为什么女性通常从有氧训练中显示出更大的认知收益和淀粉样蛋白减少。
雌激素-BDNF相互作用塑造大脑衰老和运动反应的性别差异： BDNF支持神经发生、突触强化和非淀粉样蛋白原性APP加工。由于BDNF基因包含雌激素反应元件，雌激素直接促进BDNF表达。绝经后，女性BDNF水平下降——而男性则不然——这导致AD易感性升高。有氧运动和irisin介导的BDNF信号传导似乎部分补偿了这种绝经后下降，使体育活动对维持女性认知弹性尤为重要。
抗氧化反应存在性别差异，男性显示出更广泛收益： 长期运动增强Nrf2驱动的抗氧化防御，Nrf2是身体主要的抗氧化开关，能激活保护细胞免受氧化损伤的基因。在120名成年人的队列中，经常运动的男性改善了对所有三种活性物质（过氧自由基、羟基自由基和过氧亚硝酸盐）的缓冲能力，而经常运动的女性仅改善了对过氧亚硝酸盐的反应。此外，抑制Nrf2信号传导的miR-153仅在经常运动的男性中减少，表明男性可能从运动中获得更广泛的抗氧化保护。
淀粉样蛋白和tau蛋白对运动的反应显示出明确的性别特异性模式： 女性通常表现出更高的基础Aβ水平，但运动显著降低了她们的淀粉样蛋白负担。在一个队列中，经常运动的女性Aβ降至8.94 ng/mg，而久坐女性为12.69 ng/mg，使水平正常化至男性水平。与此同时，男性可能在tau蛋白相关病理和免疫驱动的蛋白质清除方面表现出更大的改善。这些差异说明淀粉样蛋白和tau蛋白通路以性别特异性方式受到运动调节。
个性化运动策略可能为每种性别优化神经保护： 尽管有氧和抗阻运动对两性都有益，但新兴发现表明最佳运动方式有所不同。女性可能从强烈激活irisin-BDNF轴的高强度耐力运动中获益最多，而男性可能从增强抗氧化防御、tau蛋白清除和TLR2调节的训练中获益。每周达到或超过150分钟的中等强度有氧活动与降低神经退行性风险密切相关。随着研究的发展，基于性别的运动处方可能更好地在整个生命周期中保持认知功能。
引言
研究表明，从1990年到2021年，因神经系统疾病而损失的健康寿命增加了约20%，影响了全球超过40%的人口。随着人口老龄化，这种活力显著丧失预计将在全球范围内进一步增长，导致与年龄相关的神经退行性疾病增加。这些与年龄相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)，代表了一类使人衰弱的疾病，其特征是神经元的逐渐退化，导致认知能力、运动功能和情绪调节的进行性下降。
随着这些疾病的患病率上升，问题仍然存在：我们如何对抗这种活力丧失并降低与年龄相关的神经退行性疾病的可能性？这些问题的答案是复杂的，因为目前没有连贯的分子疾病机制能完全解释上述任何疾病中观察到的神经元损失。然而，证据表明，遗传变异、有害蛋白质积累、氧化应激、肠道-大脑轴相互作用、自噬受损和神经炎症都是导致神经退行性疾病发展的因素。
尽管AD、PD及相关疾病的精确病因仍然难以捉摸，但一个一致的见解已经出现：生活方式干预可以显著改变大脑衰老的轨迹。其中一种生活方式干预是运动，已知运动可以降低神经退行性疾病的风险并在男性和女性中稳定神经功能障碍。在这篇研究综述中，萨曼莎·贝赫宁博士将探讨运动如何发挥这些神经保护作用，以及了解这些机制如何帮助保护大脑健康。她还将研究运动的类型、强度和益处可能如何因性别而异——以及这些差异揭示了生物性别、激素和衰老大脑之间的相互作用。
物理活动作为预防和治疗干预
物理活动是一种显著的干预措施，有可能影响神经退行性疾病风险。例如，研究表明，身体活动可将患阿尔茨海默病的可能性降低45%，而久坐生活方式可能使这一风险增加53%。此外，适度运动已知可以调节神经细胞中的氧化应激和自噬，可能减轻与神经退行性病理相关的蛋白质积累。
一个重要的考虑因素是确定哪些形式的运动最有效预防或治疗特定的神经系统疾病。圣地亚哥和波塔什金评估了现有研究中降低AD和PD风险的运动方案（分别见表1和表2）。从这些表格可以看出，尚未出现单一的"最佳方案"。研究表明，有氧运动和抗阻运动对AD和PD都有有益效果。对于帕金森病，认知改善通常与中度或剧烈身体活动相关，而非低强度锻炼。
表1：AD中身体活动和运动的研究研究。PA，身体活动；LPA，轻度身体活动；TPA，总身体活动；LMPA，低至中度身体活动；MVPA，中至剧烈身体活动；OR，比值比；HR，风险比；SMD，标准化均值差；MET，代谢当量；RR，风险比；N.A，不适用
表2：PD中身体活动和运动的研究研究。PA，身体活动，PD，帕金森病，LPA，轻度身体活动，TPA，总身体活动，LMPA，低至中度身体活动，MVPA，中至剧烈身体活动，OR，比值比，HR，风险比，SMD，标准化均值差，MET，代谢当量，MoCA，蒙特利尔认知评估，UPDRS，统一帕金森病评定量表，RCT，随机对照试验，RR，风险比，N.A，不适用。
男女运动对神经退行性疾病的益处
评估运动对神经系统疾病影响的现有人体研究表现出显著的多样性。研究设计的可变性包括运动类型和持续时间、混合神经系统疾病类型的纳入、年龄、合并症和性别等因素。因此，很难推荐针对个体患者特征量身定制的最佳干预措施。为了解决这个问题，研究人员已经开始研究运动带来的神经学益处中的性别差异。这尤其重要，因为男性和女性对神经退行性疾病的易感性和进展不同。例如，女性AD和多发性硬化症的发病率更高，而男性患PD和ALS的风险增加。
几项人体研究表明，神经系统对运动的反应可能存在性别差异。例如，在轻度认知障碍(MCI)患者中，有氧运动（无论是跑步机跑步、骑自行车，还是使用椭圆机，心率储备75-85%，每天45-60分钟，每周四天，持续6个月以上）被发现对女性执行功能的改善比男性更大。
此外，对33,816名无痴呆症个体的荟萃分析，随访1-12年，得出结论：身体活动与防止认知能力下降有关。在这项荟萃分析中，检查性别差异的三项研究发现，身体活动可能为女性提供比男性更大的认知保护。
另一项荟萃分析报告称，55岁以上的女性对有氧训练的认知反应比同龄男性更强。此外，运动还与大脑体积的维持相关，特别是在与神经退行性疾病相关的区域。更高水平的身体活动——例如，每天步行10,000步或每天完成三次1,000步的10分钟会话——与老年女性比同龄男性更大的海马体积相关。
这些研究中观察到的差异可能源于对运动的性别特异性生理反应。通过了解这些性别特异性反应，研究人员可以更好地定义个性化的运动处方，以减轻神经退行性疾病风险并支持认知弹性。虽然没有详尽列出运动的所有神经益处，但本综述的其余部分将重点介绍新兴证据，表明生物性别影响大脑对身体活动的反应方式，为延长健康大脑衰老，优化男女的运动可能至关重要。
运动因子——系统性益处的有力调节剂
当我们运动时，身体会释放一组称为运动因子的信号分子。这些化合物——从肌因子和细胞因子到核酸、脂质和代谢物——起源于肌肉、肝脏、脂肪和神经系统等组织。运动因子通过身体传播，作用于包括肌肉、血管、骨骼、脂肪、免疫细胞和大脑本身的靶点。简而言之，运动引发生理系统的整体转变，运动因子协调变化，增强免疫防御和神经健康（图1）。这一信号网络有助于解释为什么运动如此广泛有益，其影响远远超出肌肉，影响维持认知和身体活力的系统。
图1：运动从肝脏、胰腺、脂肪和肌肉组织等多种组织释放运动因子，通过血液运输到靶组织。其中一些运动因子穿过血脑屏障(BBB)并直接作用于大脑，改变认知结果。
与体内大多数信号网络一样，在运动因子信号传导中已观察到显著程度的变异性。运动持续时间、空腹-饱腹状态、饮食习惯、遗传和个体身体素质水平等因素都会影响运动因子释放的模式和强度。此外，最近的初步研究表明，性别特异性差异可能进一步塑造运动因子活动模式。在一项关于运动前后唾液中表达的蛋白质的研究中，近五分之一受运动调节的蛋白质在男性和女性中的反应不同。然而，运动因子信号如何因性别而异的更广泛情况在很大程度上仍未探索。尽管存在这些差距，研究已经开始阐明个别运动因子（包括IL-6和irisin）在介导运动对神经退行性风险和认知健康影响方面的作用。下一部分将探讨这些运动诱导的信使如何对大脑产生影响的分子机制。
Irisin在运动反应中由骨骼肌释放并在全身循环，靶向脂肪、骨骼、免疫细胞和大脑。与其他许多运动诱导化合物不同，irisin具有穿过血脑屏障的非凡能力，使其能够直接进入中枢神经系统。一旦进入大脑，irisin触发海马体中的神经营养基因表达，包括脑源性神经营养因子(BDNF)的上调。当这个信号轴被破坏时，可以更好地理解irisin的神经营养作用。例如，irisin缺乏的小鼠模型损害海马体突触可塑性，促进早期记忆丧失，并阻止与运动相关的记忆改善。此外，将irisin缺乏的小鼠与AD小鼠模型杂交会导致大脑中β-淀粉样肽水平升高，这是神经退行性的标志。这表明irisin可能在减少与神经退行性疾病相关的斑块积累中发挥作用。此外，irisin被发现通过减轻神经炎症的影响来保护培养的神经元。综合起来，这些发现表明运动期间irisin的释放可能有助于保护大脑免受神经退行性疾病，为运动和认知弹性提供分子联系。
此外，最近的证据表明，生物性别可能影响潜在的生理学和对irisin的反应性。这种性别差异导致对运动的独特分子适应，从而改变神经退行性风险。在高强度耐力运动开始后，女性体内irisin增加比男性更多，此时自行车测功计的阻力增加直至参与者精疲力尽。有趣的是，运动强度可能是女性调节irisin分泌的关键因素。年轻男性和年轻女性在低强度急性耐力运动期间，irisin分泌均增加了约20%。女性在高强度耐力训练期间irisin释放更大，可能导致女性比男性增加BDNF神经保护和假定的斑块清除。事实上，irisin水平与BDNF和全球认知评分呈正相关，与淀粉样蛋白沉积呈负相关。此外，这些相关性在女性中甚至更强。这些发现与irisin信号中的性别差异以及前面提到的人体案例研究一致。
除了irisin，白细胞介素-6(IL-6)是另一种可能影响大脑功能的运动因子，尽管其神经调节作用尚未得到如此广泛的研究。当肌肉收缩时，它们将IL-6释放到血液中，可以穿过血脑屏障并直接与中枢神经系统相互作用。IL-6因其双重性质而引人注目：根据生理背景和存在时间，它可以作为促炎剂——与慢性炎症有关——或作为抗炎信号。最近的研究表明，IL-6可能促进神经元存活并减少氧化应激，为大脑健康提供保护性提升。然而，大脑中持续的IL-6水平与神经炎症和神经退行性疾病相关。
运动后，IL-6的上升是短暂的，并伴随着抗炎细胞因子的产生。虽然IL-6对神经退行性疾病影响的全部影响仍在调查中，但目前的证据指向这种短暂存在的运动因子在促进暂时性抗炎状态方面的有希望作用，可能有助于保护大脑免受伤害并支持健康的神经功能。
IL-6作为运动因子的调节也似乎存在性别差异。值得注意的是，阻力训练后，女性需要比男性长约4倍的时间才能达到IL-6水平峰值。此外，马拉松运动员的研究显示，男性在运动前后IL-6浓度的变化比女性更明显。虽然这些发现仍然是推测性的，但这种IL-6时间安排和幅度的性别差异可能有助于解释男性和女性之间神经学结果的差异。
运动提高脑源性神经营养因子水平
大量研究调查运动与认知之间关系的研究都集中在BDNF上。BDNF是一种在运动期间在大脑和全身释放的神经保护蛋白。一旦激活，BDNF在大脑中与其受体TrkB结合，支持神经元存活，促进新脑细胞的生长（神经发生），并加强神经元之间的连接（突触发生）。与这些神经保护功能一致，大脑BDNF表达升高与男性和女性认知能力下降减少相关。此外，BDNF促进淀粉样前体蛋白(APP)的非淀粉样蛋白原性加工，从而减少与神经退行性过程相关的有害Aβ积累。相反，BDNF水平降低与更严重的记忆障碍相关，强调了其在维持大脑健康方面的重要性。
BDNF基因包含一个雌激素反应元件，允许雌激素在存在时增强BDNF基因表达。因此，雌激素减少与BDNF表达降低相关。值得注意的是，BDNF水平随年龄在女性中下降，但在男性中不下降，这一趋势与绝经后雌激素水平的显著下降一致。雌激素介导的BDNF活性降低可能通过减少BDNF诱导的神经保护，导致绝经后女性认知能力下降风险更大。
因此，运动成为上调BDNF和支持神经保护的独立机制，特别是在女性中。绝经前模型的临床前研究表明，卵巢功能衰竭的雌性大鼠BDNF表达降低；然而，自愿跑步机跑步改善了海马体BDNF水平，并与认知结果改善相关。
运动改善免疫反应
免疫系统的激活是对感染和伤害的必要反应，以保护身体。然而，慢性或不适当的免疫激活是现代人类疾病众多群体的核心特征。中枢神经系统(CNS)中的炎症，称为神经炎症，体现了这种二分法。在CNS中，小胶质细胞和星形胶质细胞等特化细胞动员，释放化学信使和活性氧物质。在感染等急性情况下，这种免疫反应对CNS具有保护作用。长期或不适当的神经炎症是适应不良的，促进细胞损伤循环，是神经退行性疾病的中心特征。越来越多的证据还将全身炎症与大脑中的有害变化联系起来，突显慢性炎症是AD和PD等疾病的关键风险因素。打破这种循环——并防止适应不良的免疫激活——对于保护长期大脑健康可能至关重要。
运动作为一种强大的抗炎策略脱颖而出，身体活动对身体的免疫系统产生广泛影响。身体活动有助于减少促炎细胞的数量，增加免疫抑制调节性T细胞的数量，并抑制Toll样受体(TLRs)的活性，TLRs是免疫防御的关键哨兵。TLRs是位于免疫细胞上的蛋白质，可识别与病原体或细胞损伤相关的分子。当TLRs被激活时，它们会触发协调身体反应的免疫分子级联反应——细胞因子和趋化因子。
新兴研究表明，当TLR功能异常时，可能对大脑健康产生深远影响。以TLR2为例：这种免疫传感器已被牵涉到神经退行和神经炎症中。已发现神经组织中TLR2水平升高与PD的进展相关，可能通过干扰细胞回收过程——称为自噬——并促进与疾病相关的蛋白质斑块积累。有趣的是，实验表明，去除TLR2表达可以减少斑块积累，甚至在PD的临床前模型中恢复运动功能。有趣的是，运动似乎可以调节这些免疫通路。长期跑步已被证明可以抑制TLR2驱动的神经炎症，表明身体活动可能有助于抵消与失调的TLR信号相关的某些有害影响。
值得注意的是，研究表明，男性在刺激后表现出更明显的TLR2反应，暗示免疫系统与神经系统疾病相互作用可能存在性别差异。男性表现出更强的TLR2反应的观察结果可能有助于解释为什么PD在男性中更为普遍，如人群研究所见。这一发现还表明，男性可能特别从长期有氧运动中获益，研究表明长期有氧运动可以抑制TLR2介导的神经炎症。然而，这些性别差异的全部影响仍有待探索。未来的研究需要确定男性和女性对运动的TLR2反应差异是否转化为免疫功能和神经学结果的有意义变化。
运动减少致病性斑块形成
神经退行性疾病通常以大脑中有害蛋白质聚集体的积聚为标志。这些聚集体主要由内在无序蛋白(IDPs)组成，这些分子具有灵活的无序区域，使它们对细胞环境的变化高度敏感。其中最臭名昭著的蛋白质是β-淀粉样蛋白、Tau和α-突触核蛋白，每种蛋白质都与AD和PD等疾病的病理有关。IDPs中的无序片段对细胞微环境的变化表现出高度敏感性。当大脑微环境的微妙平衡被破坏时，这些蛋白质可能会错误折叠、聚集并形成纤维，破坏正常的细胞功能。
例如，在AD中，一个主要的假设集中在β-淀粉样蛋白1-42肽(Aβ)的细胞外积累和神经元内由Tau蛋白组成的神经原纤维缠结的形成上。此外，PD已被证明与α-突触核蛋白和Tau蛋白的聚集有关。如前所述，研究表明运动可以帮助减少这些有害斑块的形成，提供了一个有希望的干预途径。此外，生物性别可能影响大脑对运动引起的这些蛋白质聚集体变化的反应，可能影响个体患神经退行性疾病的风险。Elisa Chelucci及其同事领导的研究已经记录了这一背景下基于性别的不同反应，强调了个性化大脑健康方法的重要性。
Chelucci及其同事进行了一项涉及120名健康个体（60名男性和60名女性）的观察性研究。参与者被分类为身体活跃或久坐。身体活跃的组每周进行至少150分钟的中等强度有氧运动，持续10年。所有受试者的年龄匹配，平均年龄约为42岁；所有女性参与者都处于绝经前。各组之间的BMI没有显著差异，且没有参与者有AD家族史或携带与AD风险增加相关的已知遗传变异。此外，所有参与者都遵循地中海饮食，且不使用抗氧化补充剂。在最后一次运动后至少2天收集全血样本，并评估与神经退行性疾病相关的蛋白质和抗氧化反应。
值得注意的是，女性的总体Aβ水平高于男性（12.69±8.32 vs 9.84±6.85 ng/mg蛋白）。然而，身体活动将女性的Aβ浓度降低至与男性观察到的水平相当（身体活跃女性为8.94±4.33 ng/mg蛋白）。身体活动对男性的Aβ负担没有影响。
研究人员还测量了miR-195的表达。miRNAs是帮助调节基因活性的小RNA分子。在这项研究中，研究了miR-195，因为先前的研究表明它调节BACE1基因，BACE1基因是一种负责切割淀粉样前体蛋白(APP)以产生Aβ的酶。因此，增加的miR-195水平可以减少Aβ的产生。虽然增加的miR-195可以减少Aβ的产生，但只有身体活跃的女性显示出Aβ水平的相应降低。 这表明女性可能受益于额外的miR-195无关机制来降低Aβ，或者男性对miR-195/BACE1通路的反应可能较弱。这些发现突显了运动如何对神经退行性疾病风险产生性别特异性影响，强调了个性化大脑健康方法的重要性。
Chelucci及其同事接下来将注意力转向Tau。有趣的是，男性和女性的总体Tau水平没有差异（7.85±7.42 vs 8.09±7.65 ng/mg蛋白）。然而，当参与者按身体活动分组时，经常锻炼的人的Tau浓度明显低于久坐的同行（5.61±3.54 vs 9.48±8.89 ng/mg蛋白）。 仔细观察发现，与久坐的男性相比，活跃的男性Tau显著降低（5.61±4.25 vs.9.57±8.82 ng/mg蛋白）。活跃的女性的Tau水平也倾向于低于久坐的女性（5.62±2.50 vs. 9.41±9.0mg/mg蛋白）。然而，这一趋势未达到统计学意义，可能是因为研究的样本量有限。
尽管有这些细微差别，但总体发现很明确：长期、一致的身体活动与降低Tau相关，这种变化与降低tau蛋白病（如AD和PD）的风险相关。 该研究还发现Tau与睾酮之间存在有趣的联系。在两性中，身体活跃的个体睾酮水平更高，Tau浓度与睾酮呈负相关。 活跃男性的睾酮为673.01±221.38 pg/mL，而久坐男性为438.52±129.29 pg/mL；活跃女性的睾酮为36.08±14.84 pg/mL，而久坐女性为24.77±15.11 pg/mL。这些结果表明，运动引起的激素变化可能调节Tau，从而调节神经退行性疾病风险。
Chelucci及其同事提出，他们在研究中确定的IDP负担模式与神经系统疾病中观察到的性别偏见一致，表明规律的身体活动可能通过影响致病性IDPs而赋予性别特异性的认知益处。他们的发现表明，女性的Aβ负担高于男性，这与女性AD风险更高一致；值得注意的是，身体活跃的女性显示出Aβ水平降低和认知能力下降风险降低。然而，IDP负担与疾病风险之间的关系在男性中似乎更为复杂。男性PD风险升高，这与致病性α-突触核蛋白和Tau积累相关。在该队列中，α-突触核蛋白水平在女性中更高，身体活动不影响它们。相反，活跃男性的Tau水平降低，但在女性中保持不变。这种混合反应突显了进一步研究α-突触核蛋白、Tau和生物性别差异之间相互作用的必要性。
运动优化抗氧化反应
在正常生理条件下，我们的细胞不断产生作为代谢自然副产品的活性氧物质(ROS)和活性氮物质(RNS)，特别是在线粒体能量产生和针对病原体的免疫防御过程中。这些分子包括超氧阴离子(O₂•⁻)、羟基自由基(•OH)、过氧化氢(H₂O₂)、一氧化氮自由基(•NO)和过氧亚硝酸盐(ONOO⁻)（•NO和O₂•⁻的产物）等熟悉名称。ROS/RNS物质不仅是这些重要代谢途径的产物，还在细胞信号传导、突触可塑性和细胞防御机制中发挥关键作用。为了控制这些活性分子，我们的身体依赖于保护性酶——如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶——以及维生素C、维生素E和谷胱甘肽等抗氧化分子。当ROS和RNS的产生超过细胞的缓冲能力时，就会出现问题，使平衡向病理性氧化应激倾斜。这种过量会损害蛋白质、脂质和DNA，为细胞功能障碍和疾病奠定基础。
氧化应激是神经退行的关键病理因素。它对核酸、蛋白质和脂质造成直接损伤。这些大分子的氧化修饰导致致病性IDP聚集、细胞膜完整性受损和DNA损伤。线粒体DNA损伤尤其关键，因为它损害线粒体酶功能，进一步增加ROS产生。这种不受控制的ROS生成建立了一个自我延续的氧化损伤循环，最终导致细胞损失。这对神经元尤其有害，因为它们具有高代谢率和产生ROS的能力，但缓冲氧化剂的资源有限。
此外，氧化应激诱导的神经毒性可以激活胶质细胞中的神经炎症反应，这反过来又促进ROS的产生增加。已经提出了多种策略来减轻氧化应激的影响（参见Healthspan资源），包括运动。Chelucci及其同事选择研究生物性别如何改变对运动的氧化应激反应。
研究人员测量了来自身体活跃和久坐的男性和女性红细胞中的Nrf2浓度。Nrf2是一种被认为是氧化应激主要调节因子的转录因子。Nrf2可以与DNA结合以增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的表达，从而降低细胞中的ROS负荷。男性和女性之间的Nrf2浓度总体没有差异（15.97 ± 6.27 vs. 15.85 ± 6.24；Nrf2/总蛋白绝对比率，µg/µL）。然而，身体活跃的男性和女性的Nrf2水平高于久坐对照组。身体活跃的女性的Nrf2为18.81 ± 6.25 µg/µL，而久坐女性为14.20 ± 5.67 µg/µL；身体活跃的男性的Nrf2为19.72 ± 5.54 µg/µL，而久坐男性为13.10 ± 5.24 µg/µL。这表明长期参与一致的运动增加了抑制致病性氧化应激的能力，降低了神经退行性疾病风险。
作者通过测量组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)和miR-153的水平，进一步研究了Nrf2信号传导。研究了HDAC6，因为抑制HDAC6已被证明可以增加Nrf2活性；降低HDAC6水平将通过促进Nrf2诱导的基因保护来缓冲氧化应激。HDAC6水平没有性别差异。然而，与久坐的个体相比，身体活跃的个体显示出降低的HDAC6表达，从而增强了Nrf2驱动的保护。Nrf2也受miR-153调节，miR-153是一种可以靶向限制Nrf2激活抗氧化程序的蛋白质的小RNA分子。较低水平的miR-153与通过Nrf2获得的更大氧化应激保护相关。在本研究中，miR-153仅在身体活跃的男性中减少，表明存在性别特异性机制。这些发现表明，运动增强了两性中Nrf2驱动的抗氧化防御，尽管潜在机制可能不同——为通过性别特异性Nrf2通路治疗神经退行性疾病提供了有趣的可能。
为了进一步研究运动如何影响身体的抗氧化防御，Chelucci及其同事将参与者的血浆样本暴露于一系列活性物质——过氧自由基、羟基自由基和过氧亚硝酸盐。该实验测量了每个人中和这些破坏性分子的能力。有趣的是，男性和女性之间的总体抗氧化能力没有显著差异。然而，当按身体活动水平分析数据时，出现了明显的性别差异。运动的男性比久坐的同行表现出更强的能力来缓冲所有三种自由基。
相比之下，身体活跃的女性仅对过氧亚硝酸盐自由基表现出改善的抗氧化能力；她们中和过氧自由基和羟基自由基的能力没有因运动而增加。 这些发现表明，生物性别为运动如何增强抗氧化防御设定了不同的限制。鉴于活性氧和氮物质在神经退行性疾病中的作用，这可能意味着女性更容易受到某些自由基的氧化损伤，尽管身体活动有益。
针对大脑的定制运动：从神经保护的性别差异中获得的启示
运动是系统生理学的有力调节剂，影响几乎所有涉及神经退行性疾病的机制——从氧化应激和神经炎症到突触可塑性和蛋白质清除。生物性别进一步塑造这些通路，决定大脑如何对身体活动做出反应，以及运动如何有效抵消神经退行性疾病风险。
研究表明，尽管男性和女性都能从规律运动中受益，但生理和分子适应在两性之间有所不同。女性往往经历更大的认知改善和淀粉样蛋白负担减少，而男性可能在tau蛋白减少、抗氧化能力以及激素相关的神经保护方面表现出更强的反应。
女性在有氧活动后，尤其是绝经后，往往表现出更大的认知改善和淀粉样蛋白负担减少。高强度耐力运动似乎会增加irisin水平，从而刺激脑源性神经营养因子(BDNF)并增强海马体弹性。 然而，女性的抗氧化增益通常更具选择性，突显了保持有氧一致性的关键性。
另一方面，男性可能在tau蛋白减少、抗氧化能力和睾酮相关的神经保护方面看到更强的效果。有氧和抗阻训练都有助于调节免疫信号通路（如TLR2），提供可稳定神经元健康的抗炎益处。
理解这些性别差异很重要，因为它为更个性化的大脑健康方法打开了大门。
以下是总结观察到的运动对神经系统的性别差异益处的关键要点，以及各种运动组成部分如何支持每组认知功能的概述。
表3：男性和女性认知健康的运动建议
综上所述，这些发现表明，尽管运动普遍有益，但其最佳类型、强度和生理影响可能因性别而异。此处提供的解释反映了现有研究的当前状态，随着新研究阐明潜在机制和长期结果，可能会有所演变。鼓励读者将这些见解视为理解运动如何支持大脑弹性的框架——而非规定性医疗建议。
最终，无论性别如何，持续参与有氧和抗阻运动仍然是保护大脑的最有据可查的方法之一。随着科学的发展，基于生物学和生命阶段的个性化运动方法可能有助于最大化这些神经保护效果，并在整个生命周期中延长认知活力。
【全文结束】
