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听力损失可能是痴呆的早期预警信号

Hearing Loss May Be the Canary in the Coal Mine for Dementia

美国英语神经科学
新闻源:The Scientist
2025-07-22 16:42:29阅读时长8分钟3643字
听力损失神经退行性痴呆衰老内耳毛细胞突触损失烟酰胺核糖体阿尔茨海默病迷幻药基因表达

内容摘要

本文探讨了听力损失可能作为神经退行性疾病的早期指标,以及Uri Manor的研究如何为开发新的治疗方法提供洞见。

Uri Manor自己的听力损失可能并非最初激发他的研究道路的原因,但他在这一主题上的工作现在可能会导致对衰老的新治疗和见解。

Stephanie DeMarco撰稿,Meenakshi Prabhune编辑


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8分钟阅读

内耳毛细胞将机械感觉转换为大脑解释为声音的信号。在这里,来自聋鼠的毛细胞具有短而粗的静纤毛(蓝色),但其中一些接受了基因治疗,使其延长至正常长度(蓝色带粉色尖端)。

图片信用:Yuzuru Ninoyu和Uri Manor

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大约在他两岁生日时,Uri Manor的父母意识到他们的儿子有严重的听力损失。Manor现在是加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的成像科学家和细胞器研究员,研究驱动听力损失的细胞和分子机制,以开发新的治疗方法。但他自己的听力损失经历并不是他研究这一主题的灵感来源。

Uri Manor研究听力损失如何成为神经退行性的第一个迹象。

Maya Manor

他说:“这并不是说,‘哦,真倒霉,我有听力损失,我需要研究这个。’也许如果我没有听力损失,我可能不会如此感兴趣,[但]这确实是一种奇怪的命运感。”

Manor的科学之旅从对生物体如何感知和响应地球磁场的迷恋,到研究听力损失可能是神经退行性的早期指标。通过开发新的成像技术和模型系统,Manor希望更好地理解与年龄相关和遗传性听力损失障碍,并找到逆转它们的方法。

从磁感受到机械感受

当Manor进入大学时,他换了四次专业。“我最初以为我想研究哲学和心理学。因为在我内心深处,我认为最有趣的问题之一就是我们为什么是现在这样?”他说。

但很快,他对这两个话题感到沮丧,意识到它们的许多假设无法被检验。他的父亲是一名工程师,使他欣赏科学和物理定律,因此他决定学习物理,看看是否可以用物理原理来解释生物学。

“当然,这是一件非常困难的事情,而生物学极其复杂——比这还要复杂得多——但我最终爱上了生物学,剩下的就是历史了。”

——Uri Manor,加州大学圣地亚哥分校

引起他注意的第一个生物学现象是磁感受:动物如何感知地球的磁场。

“这是一个非常迷人的物理学问题,因为磁场极其微弱,所以你需要非常特殊的分子或细胞结构才能检测到如此微弱的力量,”他说。

Manor开始寻找愿意让他研究磁感受作为博士研究课题的研究人员,但他找不到任何愿意接受的人。

“有人告诉我,一些关于磁感受可能如何工作的模型实际上与内耳的工作方式有些相似,”他说。“内耳的感觉毛细胞也非常敏感和复杂,一些关于磁感受的模型涉及将磁力转换为机械力。内耳毛细胞是生物界中一些精致的机械感受器。”

有了这个联系,Manor会见了贝查拉·卡查尔(Bechara Kachar),他是美国国立卫生研究院(NIH)的一位内耳毛细胞专家,向他展示了毛细胞表面排列的静纤毛图像。这些微小结构仅有几微米长,能检测声音波的机械压力,并将其转换为电信号,最终到达大脑,生物体将其解释为声音。

“这是我第一次看到一张显微镜下的生物系统图像,真正说明了这个系统是如何运作的。这是结构和功能的一个很好的例子,我立刻爱上了显微镜和内耳,并决定我要研究这个。”

Yuzuru Ninoyu和Uri Manor

在研究生院和NIH的博士后研究职位之后,Manor于2016年接受了萨尔克研究所的职位,负责运行Waitt高级生物光子学中心。作为核心设施的主任,他既与众多研究人员在多个不同项目上合作,也进行自己的研究,尽管当时他还没有自己的实验室。2019年,Cara Schiavon加入了他的团队,成为一名博士后研究员,由Manor和线粒体生物学家Gerald Shadel共同指导。她一直渴望获得更多高分辨率和前沿成像技术的经验。

她说:“我真的很喜欢为Uri工作。他克服了很多听力损失的困难,所以我真的很钦佩他——不仅钦佩他的工作和智慧,也钦佩他的善良。”

尽管仍在管理核心设施,Manor于2021年在萨尔克研究所建立了独立的研究实验室。在那里,他在细胞器动力学和内耳毛细胞生物学领域取得了进展。他开发了一种高度敏感的探针,用于跟踪细胞内的肌动蛋白,并开发了一种深度学习工具来增强低质量显微镜图像。

加州大学圣地亚哥分校的细胞和发育生物学家以及Manor现在的教职导师Arshad Desai也表示:“令人难以置信的是,尽管他运行着这个核心设施,但他还是设法建立了一个真正稳健的独立研究计划并获得了资金支持,而且他建立了一个致力于这些不同项目的实验室。我认为这证明了他的驱动力和精力。”

Desai和他的同事们于2023年7月招募Manor加入他们,现在他在加州大学圣地亚哥分校领导Goeddel家族技术沙盒,这是一个仪器和协作中心,以及他自己的研究小组。

Schiavon现在是Manor实验室的助理项目科学家,她补充道:“他还非常聪明,非常机智,有很多非常酷的想法。所以我们从不缺想法——Uri,这个想法先生。”

听力损失可能是神经退化的早期迹象

其中一个想法是证明听力损失可能是神经系统出现问题的第一个迹象。

Uri Manor开发创新的成像工具来研究细胞内的细胞器动力学,以及听力损失和神经退化。

Dyche Mullins

Manor说:“每个人都有某种全局的衰老速度,或者更具体地说,神经退化速度,这意味着随着时间的推移,你所有的神经元都在以某种速度开始退化。”

然而,每个内耳毛细胞只与下游神经元形成大约15个突触,这些神经元最终会将信号传递给大脑,人们感知为声音。

Manor解释说:“与大脑中的神经元相比,后者可能有数千个突触。现在,想象一下,如果你随着时间的推移失去一定数量的突触,它在耳朵里会比在大脑中早得多被注意到。”

大脑还有能力在某一部分受损时进行补偿。例如,中风后,即使某些脑组织死亡,人们也可以重新学会走路或说话。这种冗余水平在耳朵中并不存在。一旦这15个突触中的一个消失,它就永远消失了。同样,有些基因突变会导致全身所有细胞中产生突变蛋白,但这些突变蛋白唯一引起问题的地方是在内耳,导致听力损失。

Manor解释说:“出于这些原因,耳朵是神经退化的‘煤矿里的金丝雀’。”他补充说:“在噪音和年龄的情况下,听力损失往往是突触损失的第一步,因此我们一直在探索不同的方法来减缓突触的损失。”

——Uri Manor,加州大学圣地亚哥分校

在与年龄相关的听力损失的小鼠模型中,Manor和他的团队发现,烟酰胺核糖体(一种在食物中发现的维生素B3形式)改善了内耳毛细胞与下游神经元之间的突触连接。他们还发现,阿尔茨海默病的小鼠模型出现了听力损失,并找到了证据表明这可能是由于耳蜗中的DNA损伤和线粒体功能受损。最近,Manor和他的团队在2025年的耳鼻喉研究协会年度会议上报告说,迷幻药可以导致新突触的形成。

他的团队还在开发新的光控小鼠模型,作为一种非侵入性诱导体内治疗性基因表达变化的方法。“我们将能够控制内耳中任何数量的不同类型基因表达的时空控制,”他说。“这项研究正在实验室中积极开发中,我们对此也非常兴奋。”

内耳作为细胞生物学、衰老等领域的模型

根据Manor的说法,内耳有潜力揭示远超听力损失的生物学秘密。

他说:“我把自己视为内耳研究的传教士。我希望其他研究界认识到耳蜗作为细胞生物学、神经科学和衰老研究模型系统的强大潜力。”尽管他承认研究耳蜗存在一些挑战——它体积小且被骨头包围——但在一些指导下,“在耳蜗研究中可以做的事情,在神经科学或细胞生物学的其他方面是非常困难的。”

耳蜗的精确螺旋结构在不同动物之间相似,使得对组织进行定量比较分析变得容易。在活体动物中测量耳蜗功能也是可能的。

“这是研究衰老和神经退化的最佳系统之一,我认为它不仅应该得到听力研究人员的支持,也应该得到那些更广泛地对生物学、神经退化和衰老的奥秘感兴趣的人的支持,”Manor说。

他确实说服了他的同事Desai,后者还记得听Manor做报告解释内耳毛细胞能做的一切。

Desai说:“一旦你看到这些细胞——任何喜欢细胞生物学的人都会为之兴奋,因为它们看起来就像来自另一个世界。”

正是Manor对工作的热情激励着他的实验室成员和同事。“他有点——不,不是一点——他非常心不在焉……部分是因为他对科学和项目有如此大的热情,而且能置身于这种热情中是很棒的,”Schiavon说。

Desai补充道:“他就是热爱成像……他总是在思考如何看到某样东西,而我坚信科学的真正进步来自于看到事物的新方式。当我们找到新的观察方式时,我们就能学到大量以前未曾理解的东西。我认为他就是这样一个完全体现了这一点的人。”

参考资料

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【全文结束】

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