我们的大脑包含数十亿个神经元和数万亿个连接，科学家们才刚刚开始理解构建这种复杂性的精细过程。这包括揭示微小RNA的作用：微小RNA是一种单链小分子，帮助调节大脑和身体其他部位的蛋白质生成。
现在，斯克里普斯研究所的科学家们揭示了微小RNA如何影响浦肯野细胞的发育——这是一种罕见的神经元类型，与神经发育障碍有关。他们的研究成果发表在《神经元》杂志上，有助于揭示这些疾病复杂的起源，同时也揭示了微小RNA在衰老、可塑性及其他关键脑过程中的作用。
“解析发育中大脑中的微小RNA网络对理解神经发育障碍具有重要意义，特别是在浦肯野细胞中，这是自闭症谱系障碍中最受影响的神经元亚型，”斯克里普斯研究所的神经科学副教授、该研究的资深作者吉奥尔达诺·利皮说。
先前的研究表明，微小RNA对大脑发育至关重要，但它们在分化过程中的具体作用仍不清楚。分化是指干细胞成熟为特化细胞的过程。
“当神经元发育时，它们需要在某个时刻决定将成为哪种亚型，但我们对指导这一分化的蓝图了解甚少，”利皮说。“有很多证据表明微小RNA在这里可能有非常重要的作用，但由于工具不够好，我们直到现在还不能确切地解决这个问题。”
研究团队专注于浦肯野细胞，这些细胞仅占小脑细胞的不到1%。浦肯野细胞整合来自大脑和身体不同部分的信息，使我们能够进行平滑、可控的运动。它们是最大的脑细胞之一，外观呈树状——一个轴突“主干”支撑着称为树突分支的“枝条”。浦肯野细胞周围还有称为攀爬纤维的结构，这些结构缠绕在细胞的树突上，并传递来自大脑其他部分的信息。
为了达到其庞大的体积和复杂的树突分支，浦肯野细胞的发育涉及长时间的生长和分支。在小鼠中，浦肯野细胞的长期发育过程在出生后约四周完成。
为了研究微小RNA如何参与神经元分化，研究团队开发了新的工具，可以在特定的发育窗口暂时关闭微小RNA的功能。他们发现，在出生后第一周抑制微小RNA会导致浦肯野细胞的树突分支较为简单，小脑体积较小。
相反，在出生后第三周抑制微小RNA会阻止浦肯野细胞与攀爬纤维形成突触连接。这些发现揭示了微小RNA如何控制浦肯野细胞发育的不同方面的时间顺序，而这些方面以前被认为同时发生。
斯克里普斯研究所的科学家们在抑制微小RNA功能后，浦肯野细胞的树突分支变得较为简单。图片来源：诺金·佐尔布特，斯克里普斯研究所
在与斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学教授伊恩·麦克雷的合作下，研究团队还开发了一种小鼠模型，以识别微小RNA分子靶向的基因。利用这个系统，他们确定了两种对浦肯野细胞发育至关重要的微小RNA（miR-206和miR-133）和四个基因靶点（Shank3、Prag1、Vash1和En2）。
当他们将浦肯野细胞的微小RNA-靶标图谱与锥体神经元的图谱进行比较时，发现这两种细胞类型在发育过程中遵循截然不同的微小RNA蓝图。锥体神经元是一种功能不同但外观相似的大脑细胞。
“首次，我们能够看到某些微小RNA在浦肯野细胞中富集，但在锥体神经元中则没有，”利皮说，“通过关闭这些微小RNA，我们展示了它们对于浦肯野细胞独特形态特征的重要性。”
值得注意的是，其中三个参与浦肯野细胞发育的靶标起到了细胞生长的“刹车”作用。当微小RNA与这些靶标结合时，它会解除这些刹车，从而使浦肯野细胞能够生长出夸张的树突分支。
一些这些基因靶标此前已被与神经发育障碍联系在一起。
“我们的结果似乎表明，某些特定脑区的微小RNA-靶标网络失调可能是导致这些疾病的原因之一，”第一作者、利皮实验室的博士后研究员诺金·佐尔布特说。“我们还没有实际探索这些机制，但这正是我们未来希望研究的内容。”
展望未来，研究团队计划使用他们的新工具进一步研究微小RNA在发育、神经可塑性和衰老中的作用。
“有了这些新工具，许多大门已经打开，”利皮说。“我们只是触及了微小RNA所做工作的表面，但现在我们有一种方法可以彻底研究所有这些内容，我认为这是一个非常强大的工具集，将在该领域得到广泛应用。”
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