神经塑性原是一种能够促进神经可塑性的物质，并有潜力治疗影响神经系统的疾病。过去一年该领域出现了许多进展，最近的一次是Elkedonia公司获得了资金，用于设计针对抑郁症和其他神经精神障碍的神经塑性原。
Elkedonia获得1100万欧元以推动神经塑性原项目
今年，Elkedonia在种子轮融资中筹集了1100万欧元（1268万美元）来推进其神经塑性原项目的发展。尽管该公司本月才正式成立，但这家法国生物技术公司的研究人员已经在该领域深耕了相当长一段时间——确切地说是25年。
早在2000年，该公司联合创始人乔塞琳·卡博什（Jocelyne Caboche）发现了ELK-1蛋白在记忆中的作用及其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的影响，全球约有2400万人受到这种疾病的影响。自那时起，团队一直在努力寻找一种方法，在关键脑回路中阻断该蛋白并靶向神经可塑性，这是大脑形成新的神经连接的能力。解决方案就是神经塑性原。
“学术研究（Elkedonia正是基于此创立）表明，抑制ELK-1是治疗抑郁症的一种有效手段，具有快速疗效，且没有镇静、依赖、幻觉或其他现有抗抑郁药物常见的副作用，”卡博什说。
那些在治疗神经退行性疾病和情绪障碍时引起幻觉的物质属于一类叫做精神塑性原的药物。它们通过刺激神经可塑性和对突触（两个神经细胞之间的连接点）某些受体的作用，使人进入如解离或幻觉的精神状态，卡博什解释道。
无致幻作用的迷幻剂：现实已至
迷幻剂的使用一直笼罩在禁忌之中。专家们指出，这些药物在有精神分裂症或双相情感障碍个人或家族史的人群中更容易引发精神病或躁狂发作。对于治疗神经退行性疾病及抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）等疾病，已经试验过使用迷幻剂如裸盖菇素和MDMA（3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺）。
然而，由于其致幻效果，监管机构并未批准它们。去年，在期待已久的关于批准MDMA治疗PTSD的呼吁后，美国食品药品监督管理局（FDA）放弃了这一想法，理由是需要进一步的安全性和有效性数据。
另一方面，神经塑性原本质上是非致幻性精神塑性原。这意味着它们不会带来不可预测的副作用。根据卡博什的说法，它们是一类新型的治疗药物，“能在不引起主观状态的情况下促进快速而持久的神经可塑性益处”。
转向神经塑性原来解决大脑和情绪障碍是对迷幻剂稳定性和潜在批准不确定性的反应。目前，Elkedonia的主要重点是利用非成瘾性、非致幻分子治疗抑郁症。
“神经精神病学障碍，特别是重度抑郁症中，神经元特性和回路发生了深刻变化。这些包括突触神经传递和形态的改变，即所谓的突触可塑性。神经塑性原可以恢复这种可塑性，”卡博什表示。
临床前和临床研究已经发现，在Elkedonia开发的小分子通过对抗ELK-1在治疗抑郁症时重连大脑方面发挥了关键作用。
德尔芬·查尔文（Delphine Charvin），Elkedonia的联合创始人兼首席执行官（CEO）表示：“Elkedonia的神经塑性原项目完全新颖，因为我们相信它解决了神经可塑性起源的基本分子过程，具体来说，是在神经元细胞内调节转录因子ELK-1。”
神经塑性原衍生公司Transneural Therapeutics致力于治疗抑郁症和PTSD
过去一年间，神经塑性原的兴趣日益增长。四月，Transneural Therapeutics从迷幻药开发商CaaMTech中剥离出来，其唯一目的是设计神经塑性原。其推出由首席执行官查梅因·莱金斯（Charmaine Lykins）数十年的神经精神病学研究主导。
随着其主要候选药物处于新药临床试验申请（IND）阶段，这家位于华盛顿的初创公司希望很快进入临床治疗抑郁症和PTSD。莱金斯解释说，大约30%到50%的抑郁症患者对现有治疗反应不佳，33%的PTSD患者对治疗有抵抗性，因此需要新的疗法。
“抑郁症和PTSD患者仍存在很大的未满足需求，”莱金斯在新闻发布会上表示。“这些患者的治疗选择背负着安全问题和难以忍受的副作用。我们组建了一支神经精神病学领域的科学和战略专家团队，迎接挑战，为患者和家庭转变结果。我对我们的主要资产TN-001的潜力感到鼓舞，并期待完成我们的临床前工作，进入临床试验。”
针对重度抑郁症的候选药物TN-001是一种双重5-HT2A部分激动剂和5-HT2B拮抗剂，它与血清素受体结合——这是一种与神经递质血清素结合的蛋白质受体。该公司表示，它已被定制为“提供快速而持久的抗抑郁效果，可媲美迷幻治疗，但没有幻觉或解离效应。”
Enveric和Delix将研发管线投向神经塑性原领域
像TN-001一样，Enveric Biosciences的EB-003也靶向血清素受体诱导神经可塑性，并处于IND阶段。此外，这家总部位于佛罗里达的生物技术公司上周参加了BIO国际会议，最近收到了美国专利商标局（USPTO）对其新类别的神经塑性原——氨基色胺衍生物的“允许通知”。
这标志着其专利申请的获批，这些药物代表了一种非致幻性迷幻启发疗法的替代方法。在临床前研究中，它们显示出低致幻效应，包括最小的头部抽搐反应（HTR）和减少的5-HT2A受体激活——这些都是啮齿动物中致幻活性的既定指标。
“这项申请的许可为我们的非致幻性神经塑性原管线增加了一个新的专利保护创新层次，”Enveric首席执行官约瑟夫·塔克（Joseph Tucker）在新闻发布会上表示。“与传统迷幻剂不同，后者由于其致幻效应需要密集的临床监测，我们的分子设计用于频繁、灵活的门诊给药，我们认为这将更好地契合患者生活方式、诊所工作流程和支付者建立的模式。”
同时，在临床试验中，马萨诸塞州的Delix Therapeutics正在评估DLX-001治疗抑郁症的效果。在正在进行的第一阶段研究中，DLX-001展示了良好的安全性和耐受性特征，其中治疗候选药物表现出强大的中枢神经系统（CNS）参与迹象。临床前数据显示，DLX-001增加了前额叶皮层神经元的树突棘密度，这部分位于大脑额叶的前部——这是神经可塑性的重要标志。
Anavex CEO表示，神经塑性原不是传统治疗
同样，Anavex一直在开发其小分子blarcamesine用于治疗阿尔茨海默病。尽管不是传统的神经塑性原，blarcamesine通过靶向和激活sigma-1和毒蕈碱受体来增强神经可塑性。Anavex首席执行官克里斯托弗·U·米斯林（Christopher U. Missling）解释说，此类疗法可能在阻止神经退化方面发挥重要作用。
“神经塑性原不同于传统的症状治疗，因为它们旨在恢复神经元可塑性，同时增强自噬并维持细胞稳态，这对包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病至关重要，”米斯林说道。
在2b/3期试验中，比较了早期和晚期开始治疗组。那些在疾病进展早期接受blarcamesine治疗的患者相比一年后才接受治疗的患者认知功能更好。
随着阿尔茨海默病治疗市场预计将迎来爆发，据Fierce Biotech报道，一位分析师预测，blarcamesine以及其它在临床中的阿尔茨海默病药物将在未来几年内给Leqembi带来竞争压力。
另一家位于马萨诸塞州的生物技术公司作为其神经药物管线的一部分设计了一种神经塑性原。Seaport Therapeutics在Karuna的领导下扬帆起航——Karuna去年被百时美施贵宝收购——他们决心开发抗抑郁药和其他治疗心理健康障碍的药物。得益于多年的研究和专业知识，Seaport的SPT-348正处于早期临床前阶段，以应对情绪和神经精神障碍。
新合作达成；AbbVie欲加入
虽然神经塑性原领域仍处于起步阶段，但挑战在于如何确定最适合增强可塑性和弹性的目标，米斯林指出。尽管如此，像AbbVie这样的大型制药公司也希望分一杯羹。这家美国巨头去年与纽约的Gilgamesh联手设计治疗心理健康障碍的神经塑性原，预付款高达6500万美元，里程碑付款达19.5亿美元。
最近，另一项推动神经塑性原发展的协议签订于神经药物开发商之间，分别是佛罗里达的Psilera和德国的atai生命科学公司。Psilera的临床前疗法PSIL-006源自其专有的神经塑性原平台，是一种非致幻性的裸盖菇素衍生物，预计明年进入临床试验，用于治疗额颞叶痴呆，这是一种进行性脑病。
随着许多神经塑性原仍在临床前阶段，这一治疗领域的未来取决于它们从此以后的表现。但卡博什确信等待是值得的。当Elkedonia在其1100万欧元融资的支持下继续开展进一步临床研究时，卡博什表示：“我们相信神经塑性原代表着抗抑郁药的未来。”
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