周细胞的隐秘生命：解析脑疟疾如何破坏血脑屏障
作者：卡拉·曼扎纳斯，欧洲分子生物学实验室
编辑：萨迪·哈莉，经罗伯特·伊根审阅
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图片：在EMBL海德堡电子显微镜核心设施使用连续块面扫描电子显微镜拍摄的微血管图像。内皮微血管呈灰色，许多周细胞附着在内皮表面（不同颜色代表单个周细胞）。来源：罗里·朗/EMBL
研究人员在实验室构建了3D人体血脑屏障，并发现了脑周细胞在脑疟疾疾病中的关键作用。
脑疟疾是恶性疟原虫感染的一种致命并发症。尽管有尖端研究、有效的抗疟药物和疫苗的前景，它每年仍导致超过50万人死亡。许多脑疟疾幸存者遭受长期残疾，如癫痫、言语障碍或运动困难。
在发表于《EMBO分子医学》的新研究中，欧洲分子生物学实验室巴塞罗那分部的研究人员强调了疟疾引起的周细胞（存在于毛细血管壁上的细胞）破坏，使我们更接近理解脑疟疾如何损伤大脑，以及这些损伤如何被预防或逆转。
脑疟疾感染对大脑脆弱的血管造成严重损伤。在此损伤中起核心作用的是血管生成素-Tie信号通路，该通路通常帮助血管保持稳定、紧密和受保护。
该通路的正常功能依赖于周细胞分泌一种名为血管生成素-1（Ang-1）的分子。脑疟疾患者常显示该通路失衡：不稳定分子血管生成素-2过多，而保护性Ang-1过少。
“在这项研究中，我们生成了一个高级3D人脑微血管模型，再现了人脑内皮细胞和周细胞之间重要的体内相互作用，”欧洲分子生物学实验室巴塞罗那分部Bernabeu团队的博士后研究员、该工作的第一作者罗里·朗表示。“我们表明，周细胞在保护和恢复血管中的关键作用被破坏，促进了脑疟疾期间血脑屏障的损伤。”
研究团队在芯片上构建了3D人血脑屏障，并重现了大脑血管（与血管相关）环境的关键特征。
当他们将此模型暴露于疟原虫副产物时，Ang-1分泌停止，血管变得渗漏，周细胞本身显示出细微损伤。当研究人员重新添加Ang-1时，他们能够部分恢复血管稳定性，突显了Ang-1分泌减少与血脑屏障破坏之间的联系。
为应对针对脑疟疾的新型辅助治疗的迫切需求，作者随后通过使用AKB-9778（一种增强Tie-2活性且目前正在进行糖尿病视网膜病变临床试验的药物）检验了血管生成素-Tie通路的治疗潜力。
他们发现，用AKB-9778对3D血脑屏障模型进行短期预处理，部分防止了感染疟原虫的红细胞破坏血管完整性。因此，本研究将AKB-9778以及更广泛地说，恢复周细胞稳态功能，确定为脑疟疾治疗的一个令人兴奋的新方向。
“我们的生物工程血管模型是测试脑疟疾附加疗法的生理相关平台，”欧洲分子生物学实验室小组负责人、该出版物的高级作者玛丽亚·贝尔纳布表示。“实验啮齿动物研究并非治疗发现的理想选择，因为疟疾对不同物种的影响不同。我们的发现为脑疟疾患者识别新疗法铺平了道路。”
更多信息：Rory K M Long等，恶性疟原虫在3D脑微血管模型中损害周细胞的Ang-1分泌，《EMBO分子医学》(2025)。DOI: 10.1038/s44321-025-00319-y
期刊信息：《EMBO分子医学》
提供方：欧洲分子生物学实验室
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