神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和痴呆症，是导致神经元进行性丧失和大脑功能下降的医学状况。以往研究发现，这些疾病与错误折叠蛋白质（如tau蛋白和α-突触核蛋白）的积聚有关。
tau蛋白主要存在于神经元中，通常有助于稳定神经元内运输营养物质和分子的结构（称为微管）。而α-突触核蛋白则是一种位于神经元末端（即突触前）的小蛋白，通常帮助调节突触小泡的功能，这些小囊泡负责在突触间释放神经递质。
虽然这些蛋白质在健康大脑中具有重要功能，但它们的异常聚集已被发现是多种神经退行性疾病的标志。然而，导致这些蛋白质积聚的分子过程尚未被完全阐明。
圣路易斯华盛顿大学和加利福尼亚大学的研究人员最近调查了一种新发现的RNA分子FAM151B-DT在tau蛋白和α-突触核蛋白聚集中的作用。他们发表在《分子精神病学》杂志上的研究结果表明，这种RNA是蛋白质稳态的关键调节因子，换句话说，它有助于维持大脑中蛋白质生产和降解的平衡。
Arun Renganathan、Miguel A. Minaya及其同事在论文中写道："神经退行性疾病具有蛋白质聚集的共同特征，以及其他多效性特征，包括转录模式的改变、神经炎症、突触信号传导的中断、线粒体功能障碍、氧化应激以及自噬等清除机制的受损。然而，这些多效性特征的关键调节因子仍有待确定。我们使用转录组学、质谱分析和生化分析来定义一种新型长非编码RNA在tau病理生理学中的作用。"
一种先前未知的与蛋白质聚集相关的RNA
在研究过程中，Renganathan及其同事使用广泛的遗传和实验工具检查了干细胞和组织样本。具体而言，他们比较了来自被诊断患有神经退行性疾病个体的脑组织与健康个体脑组织中长非编码RNA的水平。
Renganathan及其同事写道："我们发现了一种长非编码RNA（lncRNA）FAM151B-DT，它在具有tau包涵体的额颞叶痴呆干细胞模型以及FTLD-tau、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病和帕金森病患者的脑组织中表达降低。我们证明，在体外沉默FAM151B-DT足以增强tau蛋白和α-突触核蛋白的聚集。"
研究人员在实验室中培养干细胞，然后在这些细胞中沉默他们鉴定出的蛋白质。值得注意的是，他们发现这加剧了与各种神经退行性疾病相关的蛋白质聚集。
作者写道："为了解FAM151B-DT介导tau聚集并导致多种神经退行性疾病的机制，我们深入表征了这种新型长非编码RNA，发现FAM151B-DT位于细胞质中，与tau蛋白、α-突触核蛋白、HSC70以及其他参与蛋白质稳态的蛋白质相互作用。当被沉默时，FAM151B-DT会阻断自噬，导致tau蛋白和α-突触核蛋白的积聚。"
为神经退行性疾病的治疗提供信息
总体而言，这项最新研究的结果表明，RNA分子FAM151B-DT对于细胞中tau蛋白和α-突触核蛋白的平衡至关重要。沉默这种分子似乎会促使与神经元损伤和神经退行性疾病出现相关的蛋白质发生不良聚集。
Renganathan及其同事获得的见解可能会提高对各种神经退行性疾病的当前理解。未来，他们鉴定出的这种分子可能成为早期治疗这些疾病或解决其部分症状的有希望的靶点。
作者写道："重要的是，我们发现增加FAM151B-DT的表达足以促进磷酸化tau蛋白和α-突触核蛋白的自噬清除，并减少tau蛋白和α-突触核蛋白的聚集。总体而言，这些发现为进一步探索FAM151B-DT作为多种神经退行性疾病的有希望的分子靶点铺平了道路。"
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