在本综述中，Sengupta和Murphy探讨了秀丽隐杆线虫在复杂行为（如认知表现和记忆）保守机制研究中的重要启示。这种常用于衰老研究的模式生物，能为我们理解认知衰老的影响及其对抗方法提供新的窗口。
秀丽隐杆线虫在年龄相关衰退机制研究中已占据前沿位置长达30年。尽管其在长寿研究中的应用广为人知，但该物种研究复杂行为及其年龄相关衰退的潜力仍被低估。通过学习和记忆测试，我们发现了调控这些行为的遗传通路，并揭示了可增强蠕虫和小鼠认知功能的新机制。由于秀丽隐杆线虫的基因保守性极高，这些新发现的机制可能成为预防人类认知衰退的理想靶点。
许多最初在秀丽隐杆线虫中发现的调控长寿分子通路，如胰岛素/IGF-1信号传导（IIS）在其他生物体中也发挥着相同作用。研究证实，秀丽隐杆线虫不仅能测量其通过食物与气味配对形成的条件反射学习记忆能力，还能观察这些能力随年龄衰退的规律。特别值得注意的是，长寿的IIS突变体daf-2能显著延缓认知衰退。通过单核神经元测序技术，我们发现daf-2突变体与野生型动物在关键神经元上的差异，这解释了其认知表现的提升。我们还利用年龄依赖的行为范式和组织特异性转录组方法，揭示了性别特异性的认知衰老轨迹。
研究突破性发现非神经组织对秀丽隐杆线虫记忆细胞的非自主调控能力。我们发现其皮肤组织的胰岛素/FOXO信号通过调控Notch信号通路影响神经元功能，最终作用于广谱神经元的CREB功能。这种跨组织调控网络在单细胞基因表达层面提供了学习与记忆的分子和神经环路特征。这种调控机制可能通过与直接神经调控协同作用，帮助饥饿动物通过CREB功能维持记忆。这种代谢活跃的皮肤组织对记忆的调控，与运动小鼠肝脏来源的血浆蛋白对供体小鼠认知功能的影响具有相似性。值得注意的是，CREB在记忆中的作用及其年龄调控机制在进化上高度保守，至少从蠕虫到小鼠都存在。
秀丽隐杆线虫作为首个完成全连接组测定的动物，早期研究侧重于物理突触连接的分析，特别关注简单的非联合反射行为。虽然连接组对于理解神经元功能至关重要，但物理连接本身并不能解释所有行为。神经调节物质在超越物理突触的长距离通信中发挥关键作用，特别是在形成长期神经状态方面。例如，感觉神经元类到中间神经元类的神经肽信号传导，是Gaq蛋白ELG-30/Gnaq超激活改善长期记忆的分子基础。最新研究揭示的秀丽隐杆线虫完整神经肽-受体配对网络（肽能连接组），可能在更广泛的空间和时间尺度上发挥作用，甚至可能覆盖物理连接组的功能。
我们的研究表明，秀丽隐杆线虫可用于研究关联学习等复杂行为，这些行为更依赖于神经肽等长程信号传导。这类复杂认知行为从衰老角度看尤为重要，因为其衰退速度远快于简单的运动相关行为，这种现象在其他物种中也存在。神经肽和其他神经调节物质实际调控着一些最保守的神经回路和行为特征，如反馈机制和动机状态。
突破对秀丽隐杆线虫仅能向前向后蠕动的认知局限，探索其可能执行的其他复杂行为，将为理解人类大脑工作原理及延缓认知衰老提供新思路。通过这种简单模型系统研究复杂人类行为，我们已发现多尺度调控认知表现的保守通路，这为延长健康寿命提供了关键靶点。
致谢
研究获得美国国立卫生研究院主任先驱奖（NIGMS DP1GM119167）、西蒙斯基金会衰老脑可塑性合作研究奖（811235SPI）以及Damon Runyon奖学金（DRG-2481-22）资助。
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