血肿周围水肿与脑出血后的功能结局：基于个体参与者数据的荟萃分析
摘要
背景：脑出血后的血肿周围水肿是继发性脑损伤的生物标志物。本研究旨在明确脑出血发作后，血肿周围水肿与功能结局之间关联的方向、强度和时间性。
方法：我们进行了一项系统评价，以识别使用脑CT诊断脑出血并测量功能结局的队列研究或试验。我们寻求个体参与者数据，前提是他们在诊断性CT扫描后72小时内完成CT，并在诊断性扫描后14天内完成重复CT，且未接受可能影响PHE的手术或治疗。我们进行了两阶段个体参与者数据荟萃分析。主要分析是诊断性CT和重复CT之间绝对PHE体积的变化与主要结局（死亡或依赖，即改良Rankin量表评分3-6分）在脑出血发作后90±14天之间的关联。我们在两个重复CT时间点（24±12小时和72±12小时）量化了绝对PHE体积变化与结局之间的关联，在未调整和调整年龄、性别、诊断性CT上的ICH体积和脑室出血扩展后，使用多变量逻辑回归进行分析。
结果：从12,969项研究中，确定了38项符合条件的研究，其中12项（包括1个未发表的队列和VISTA-ICH数据库）提供了数据。我们纳入了1,523名参与者，其中1,347名参与者（516名[38%]为女性；中位年龄66岁[四分位距55-75岁]）在24±12小时有重复CT，495名（195名[39%]为女性；中位年龄66岁[四分位距55-74岁]）在72±12小时有重复CT。319名参与者对两项分析都有贡献。死亡或依赖与最初24±12小时内的绝对PHE增长相关（未调整比值比，每毫升增加1.04 [95% CI, 1.01-1.06]；P<0.01；调整后比值比，每毫升增加1.04 [95% CI, 1.01-1.06]；P<0.01），也与最初72±12小时内的绝对PHE增长相关（未调整比值比，每毫升1.03 [95% CI, 1.01-1.04]；P<0.01；调整后比值比，每毫升增加1.02 [95% CI, 1.01-1.04]；P<0.01）。
结论：脑出血发作后24小时和72小时内PHE的增长与脑出血后的死亡或依赖独立相关。
引言
自发性脑出血是一种破坏性脑卒中形式，其全球负担在过去30年间有所增加。一个有前景的治疗靶点是继发性损伤，它在脑出血后很快演变，包括血块回缩、血管源性水肿形成、红细胞溶解和炎症等多个过程，而血肿周围水肿是其影像学生物标志物。两项使用汇总数据的系统评价显示PHE与脑出血后的功能结局存在关联，尽管这些评价因PHE和功能结局评估的异质性而受限。脑出血发作后PHE的增长（而非在特定时间点测量的PHE）可能与结局关联更强。然而，分析通常是事后分析，合并了评估不同时间段PHE增长的研究，且未调整已知影响脑出血结局的其他变量。人们日益认识到“时间就是大脑”的概念不仅适用于缺血性卒中，也适用于脑出血，这促生了改善急性脑出血治疗的“代码脑出血”范式。了解PHE与功能结局独立相关、PHE在脑出血后如何演变以及何时与结局相关联，将为针对PHE的干预措施的随机对照试验设计提供信息。本研究旨在进行一项个体参与者数据荟萃分析，以描述脑出血后PHE增长的轨迹，确认PHE是否与功能结局独立相关，并确定这种关联随时间推移的强度。
方法
方案与注册：我们在PROSPERO注册了方案，并达成了一项预先指定的统计分析计划。我们使用PRISMA-IPD指南进行报告。
数据可用性：贡献队列共享数据的前提是数据接收方（爱丁堡大学）不得再许可、转让、披露或以其他方式向任何第三方提供全部或部分数据，除非得到数据提供方的事先书面同意。书面请求将由贡献队列的代表和通讯作者评估，并决定数据再利用的适当性。在共享任何数据之前，将签署数据共享协议。个体队列数据集可根据各队列描述的条款进行共享。
研究资格标准和识别研究方法：我们进行了一项系统评价，以识别使用脑CT测量脑出血后PHE并愿意为本次荟萃分析共享参与者级别数据的研究。我们通过检索OVID Medline、Embase、ClinicalTrials.gov、ISRCTN注册中心、Cochrane Reviews来识别可能符合条件的队列，检索时间截止至2021年11月17日，检索策略包括ICH和PHE的术语，并辅以手工检索相关研究的参考文献目录，以及联系合作研究作者。我们纳入了涉及≥10名ICH参与者、测量PHE和功能结局的任何观察性队列或随机试验的最大单一报告。如果随机试验中的干预措施可能影响PHE，我们仅纳入对照组。我们纳入了无论发表语言如何的研究，但排除了会议摘要。我们排除了仅使用MRI评估PHE的研究，因为CT是ICH参与者最常用的影像学检查，在PHE的半自动评估中可靠，并且我们希望标准化PHE评估。我们纳入了VISTA-ICH数据库中随机试验对照组中的合格参与者。
参与者资格标准：我们从这些研究中纳入参与者，如果他们是男性或女性成人；患有可能由脑小血管疾病引起的非创伤性ICH；首次诊断性CT在ICH症状发作后72小时内；并且在诊断性CT后14天内至少进行一次重复CT，以评估PHE增长。我们排除了接受任何形式神经外科干预治疗ICH的参与者，以及ICH发作到诊断性CT时间未知的参与者。我们向符合条件研究的通讯作者发送了合作邀请，并附一次提醒。我们纳入了通讯作者确认符合条件、提供数据字典解释所共享变量，并提供参与者级别数据（包括资格标准和基线特征、诊断性和重复CT的时间、每次CT的ICH和PHE体积、功能结局的时间和测量）的研究。监督患者数据使用的研究伦理委员会已批准相关合作研究。队列仅共享匿名数据，因此无需个体知情同意，但我们获得了爱丁堡医学院研究伦理委员会的批准。
数据收集，包括偏倚风险评估：我们收集了研究层面和参与者层面的特征。我们使用QUIPS工具评估提供数据的研究的偏倚风险。我们评定了纳入荟萃分析的研究和提供数据但被排除的研究，如果预先选择的最重要领域具有低偏倚风险，则给予研究整体低偏倚风险。我们检查了每个队列内数据的完整性和一致性，并直接与通讯作者解决了任何疑问。我们标准化了变量的格式、编码和测量单位，以最大限度地增加所有研究可用于分析的变量数量。我们将合作研究的数据集合并成一个新的主数据集，其中包含一个表示原始研究的变量。我们没有使用或要求来自未共享参与者级别数据的队列的汇总数据。由于测量PHE体积的方法可能不同，且PHE体积与ICH体积密切相关，我们计算了每项研究的ICH与PHE体积比。我们将其用作衡量在ICH发作后特定时间点各队列之间PHE体积测量一致性的指标，并假设如果测量方法相似，各比值将具有可比性。盲法不适用于本次个体参与者数据荟萃分析，因为PHE已由合作队列测量。
主要和次要分析：我们使用90（±14）天时的改良Rankin量表评分3至6作为主要结局（死亡或依赖）的测量指标，因为这是参与研究中最常用的结局指标。我们预先指定主要分析是诊断性CT和诊断性CT后14天内重复CT之间PHE体积的变化与死亡或依赖之间的关联。我们没有预先指定重复CT在诊断性CT后的时间点，因为我们想选择在诊断性CT后拥有最多重复CT的时间点（±12小时），以最大化数据可用性。我们预先指定绝对体积作为PHE测量指标，因为这是最常用的PHE测量指标。预先指定的次要分析包括不同时间点PHE与功能结局的关联，以及诊断性CT后前两周内某个时间点（±12小时）的PHE体积与死亡或依赖之间的关联（使用与主要分析相同的时间点）。在事后分析中，我们绘制了每个时间点的绝对PHE体积值。
结果合成：我们预先指定了主要和次要分析的未调整和调整模型。我们使用了二阶段随机效应逻辑回归荟萃分析，采用限制性最大似然估计，并为模型中包含的每项研究设置了随机截距和系数。由于纳入的研究规模较大，我们使用了二阶段方法以便使用限制性最大似然估计。这减少了研究间方差估计中的向下偏差，而单阶段方法则无法实现。在第一阶段，对每项研究的数据拟合逻辑回归模型，以获得绝对PHE体积变化与死亡或依赖之间关联的对数比值比和标准误。在第二阶段，将这些研究特定的估计值合并到随机效应荟萃分析中，包括Hartung-Knapp调整，以控制研究间方差估计的不确定性，通过扩大置信区间宽度。随机效应建模允许每项研究的真实关联不同，以τ²量化研究间的异质性。在预先指定的敏感性分析中，我们比较了随机效应模型与共同效应模型。
模型构建和协变量选择：在多变量调整模型中，我们试图根据ICH评分的临床变量进行预先指定，这些变量基于其与结局的已知关联和临床相关性。在这些预先指定的变量中，我们根据它们在可用队列中诊断时的完整性和可用性，以及它们的选择最大化多变量分析可用的总样本量的程度来选择变量。我们试图根据其与结局的单变量关联的显著性和数据的完整性，将影像学变量（ICH体积、位置、从发作到基线成像的时间）纳入多变量模型。为了最小化模型标准误估计中的任何偏倚，我们没有纳入已知与绝对PHE体积变化共线的变量，如ICH增长。
模型验证：在第一阶段，我们使用Akaike和贝叶斯信息准则评估模型拟合度。我们使用自助法对模型进行内部验证，该方法通过对完整原始数据集进行重采样，允许所有可用数据对模型开发做出贡献，并允许计算乐观调整后的模型区分度值（C统计量；Brier评分）。如果某个特定变量存在缺失数据，则除非另有说明，否则与该变量相关的任何统计分析都将删除这些记录。在多变量回归中，没有普遍接受的方法来确定样本量，但我们使用了多变量分析可用的最大样本量。我们没有使用功效计算。我们使用R软件进行分析。
结果
我们筛选了数据库检索确定的12,968篇文章，并通过对研究人员的接触，确定了1项额外研究和1个来自Sheth等人的进一步未发表队列。我们评估了159篇全文文章的资格。我们排除了22项包含已在别处发表的队列参与者的研究、19篇综述文章、16项仅在诊断性扫描上测量了PHE的研究、13项未报告结局指标的研究、12项使用MRI评估PHE的研究、12项部分/全部参与者接受了可能影响PHE的干预的研究、11项部分/全部参与者接受了手术的研究、8项测量了脑水肿或脑血流而非PHE的研究、6项包含ICH合并缺血性脑卒中或其他颅内出血的研究以及2项参与者少于10人的研究。这与系统评价不同，后者（与本次个体参与者数据荟萃分析不同）排除了在单一队列中评估PHE和功能结局但未报告它们之间关联或使用改良Rankin量表替代指标评估功能结局的研究。我们邀请了38项符合条件的研究共享数据。26项符合条件的研究未回应邀请。12项研究（32%）、VISTA数据库和1个来自Sheth等人的未发表队列，共享了8,369名参与者的个体参与者数据。我们随后排除了6项因以下原因共享数据的研究：1项在重复CT上测量PHE作为最可见水肿的轴向CT图像切片上PHE的最大长度，1项未测量诊断性扫描上的PHE体积，2项未使用90天改良Rankin量表评分评估功能结局，1项未通过数据一致性检查，还有1项因合格参与者数量少而产生较大的置信区间和标准误。其余研究贡献了来自9个队列的1,523名参与者：3项随机试验（主要针对亚洲参与者的前两项急性脑出血强化降压试验的对照组和干预组、美国i-DEF试验的对照组），4项已发表的观察性队列（来自美国、英国、德国和西班牙），1个来自美国（Sheth等人）的未发表队列，以及VISTA数据库。我们确定了两个分析组：在24±12小时有重复脑CT的1,347名参与者和在72±12小时有重复脑CT的495名参与者；319名参与者对两项分析都有贡献。除一项使用ABC/2公式的已发表队列外，所有已发表的队列均使用半自动平面测量方法测量ICH和PHE体积。我们发现，每个提供数据的已发表队列在研究参与领域均存在中等偏倚风险，因为它们为回顾性或易受选择偏倚影响，并且有2项研究在功能结局测量方面存在中等偏倚风险，因为结局是通过病历审查评估或评估方法未报告。纳入参与者的特征与排除者相似。
在24小时有重复CT的1,347名参与者中，516名参与者（38%）为女性，中位年龄66岁（IQR 55-75岁）。1,347名参与者的ICH位置为幕上深部（908, 67%）、脑叶（262, 19%）、幕下（77, 6%）和未知（100, 7%）。VISTA-ICH未提供ICH位置，94名（94%）ICH位置未知的参与者来自VISTA-ICH。另一个队列未提供入院格拉斯哥昏迷量表评分。从症状发作到诊断性CT的中位时间为2小时（IQR 1.4-2.9小时）。在诊断性CT上，中位ICH体积为11毫升（IQR 6-22毫升），中位绝对PHE体积为4毫升（IQR 2-11毫升），在24小时重复CT上增加到7毫升（IQR 3-16毫升）。ICH发作后24±12小时CT上ICH【全文结束】
