德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，某些罕见类型白血病（称为母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，BPDCN）患者最终会对塔格拉索普司产生耐药性的原因。塔格拉索普司是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗该疾病的首个药物。
这项发表在《白血病》杂志上的研究由基因组医学高级研究科学家Hannah Beird博士和白血病教授Naveen Pemmaraju博士共同领导。研究结果基于Pemmaraju领导的塔格拉索普司II期临床试验先前发表结果的分子分析。
研究发现，耐药性与TET2基因的严重突变以及TXNRD1酶的持续低水平有关。TXNRD1酶是激活药物毒性成分所必需的。研究结果表明，TET2突变可能是潜在的预后生物标志物，可用于识别最有可能从塔格拉索普司治疗中获益的患者。此外，监测TXNRD1水平可能提醒临床医生哪些患者正在产生耐药性。
Hannah Beird博士（基因组医学高级研究科学家）表示："我们的研究发现，特定癌细胞可以通过降低塔格拉索普司工作所需的关键酶来有效逃避破坏。掌握这些信息后，我们可以开始预测哪些患者不太可能产生反应，并设计更智能、更个性化的治疗方法来改善治疗效果。"
什么是BPDCN，塔格拉索普司如何起作用？
BPDCN是一种侵袭性急性白血病，通常起源于骨髓中的一种罕见免疫细胞。BPDCN患者治疗选择有限，预后较差。
塔格拉索普司是首个获准用于BPDCN治疗的药物。作为一种一线靶向治疗药物，它使用一种名为IL-3的标记物，该标记物特异性地靶向在BPDCN细胞中过度表达的CD123表面标记物。一旦结合，药物进入细胞并释放一种毒素，该毒素关闭蛋白质产生，最终摧毁细胞。然而，并非所有患者对该治疗的反应都相同。
约10%至25%的新诊断患者可能最初不会对塔格拉索普司治疗产生反应，这促使研究人员检查潜在的根本原因。
哪些因素决定癌细胞对塔格拉索普司的反应？
这项研究发现，具有正常或轻度TET2突变的患者比具有严重TET2突变的患者反应更好，这表明TET2状态可能是预测患者反应的生物标志物。
通过对近10万个细胞进行单细胞测序，研究人员还发现，除了一组称为"cluster 22"的耐药细胞外，大多数肿瘤细胞类型都被治疗消除。
这些存活细胞始终表现出TXNRD1表达水平较低，而严重TET2突变似乎促进了这种耐药状态。TXNRD1充当"释放开关"，允许塔格拉索普司的毒素在癌细胞内激活。
当TXNRD1水平较低时，毒素被滞留，使癌细胞得以存活。在临床前模型中阻断TXNRD1会增加治疗耐药性，而将塔格拉索普司与低甲基化药物阿扎胞苷联合使用则能恢复关键通路并改善治疗效果。
这些发现对患者意味着什么？
监测TXNRD1水平可能提醒临床医生哪些患者正在产生耐药性，检查TET2突变可能识别出最有可能从塔格拉索普司治疗中获益的患者。此外，将塔格拉索普司与其他药物（如低甲基化药物）联合使用可能有助于克服这种耐药性并降低复发风险，为进一步改善患者预后提供见解。
Pemmaraju表示："这项研究强调了研究罕见和超罕见肿瘤的重要性，这些研究可能为其他甚至更常见的肿瘤类型提供见解和突破。在罕见血液癌症（如本研究）中的分子研究，可能为具有类似耐药现象的其他癌症提供新技术和方法的蓝图。"
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