几十年来，科学家们都知道阿尔茨海默病的特征是大脑中粘性斑块和缠结的蛋白质。近年来，研究还表明大脑的血管在疾病发展过程中起着重要作用。然而，尽管取得了数十年的进展，这种更深入的理解尚未带来完全有效的治疗方法。主要障碍在于对导致脑细胞损失的确切生物事件链的不确定性。
淀粉样蛋白与血液蛋白之间的有毒相互作用
新的发现揭示了两种关键分子之间的破坏性伙伴关系：已知形成斑块的淀粉样蛋白β（Aβ）和参与凝血的主要血液蛋白纤维蛋白原。当Aβ附着在纤维蛋白原上时，它会产生难以分解的异常凝块。这些顽固的凝块与血管中的炎症和损伤有关，即使是非常少量的这种复合物似乎也会引发阿尔茨海默病的早期迹象，包括突触损失、脑肿胀和血脑屏障渗漏。这些结果加强了血管功能障碍直接导致神经退行性的观点，并突出显示了一个有希望的新治疗靶点：Aβ/纤维蛋白原复合物。
"单独使用大量Aβ或纤维蛋白原会在阿尔茨海默病大脑中造成严重损害，"洛克菲勒大学(Lockefeller University)Sidney Strickland实验室的研究副教授Erin Norris表示。"但当两者结合在一起时，你只需要非常少量的每种物质就能造成损害。Aβ和纤维蛋白原之间存在协同效应。"
调查一个长期存在的假设
Strickland的Patricia和John Rosenwald神经生物学和遗传学实验室已经研究这种Aβ/纤维蛋白原联系近二十年。该小组早期的工作表明Aβ与纤维蛋白原结合，并将这种相互作用与阿尔茨海默病的进展联系起来。当时，血管问题可能在阿尔茨海默病中起主要作用的想法是有争议的。Norris表示："直到最近，随着该领域的一些突破，人们才开始相信血管系统参与了AD的发病机制。自我们最初的发现以来，我们一直致力于研究解释功能失调的血管系统如何影响AD的机制。"
识别复合物只是开始。研究人员想知道它本身能造成多大的损害。他们在实验室中重现了低浓度的Aβ/纤维蛋白原复合物，并将其应用于小鼠脑组织的薄片以及活体小鼠。这使他们能够在严格控制的条件下观察其影响。
"我们想要真正展示损害——仔细观察突触前和突触后终端是如何受到伤害的，"研究助理Elisa Nicoloso Simões-Pires表示。
他们的实验表明，虽然单独的Aβ和纤维蛋白原造成的损害很小，但即使是少量的复合物也会导致重大问题。它损害突触，增加炎症，并破坏血脑屏障——这些都是阿尔茨海默病的典型特征。当研究人员使用阻止Aβ与纤维蛋白原结合的抗体时，有害影响显著减少。
Simões-Pires表示："我们表明，该复合物实际上会诱导血脑屏障渗漏，而单独的蛋白质则不会。血脑屏障的破坏允许血液蛋白进入大脑，从而导致额外的伤害。"
阿尔茨海默病早期线索和潜在治疗方法
这项研究的一个优势是它同时使用了分离的脑组织和活体小鼠。"这是一项体外和体内项目，两者都提供了相同的结果，"Norris表示。"当我们能够在培养物和活体生物中展示相同的东西时，我们对结果更有信心。"接下来，研究小组计划探索这种机制——为什么这种复合物会造成如此多的问题？
也可能有临床意义，因为研究表明，即使是很小量的Aβ/纤维蛋白原复合物也能在认知症状出现之前很久就触发阿尔茨海默病的特征。例如，暴露于该复合物的小鼠也显示出磷化tau181水平升高，这是一种在人类中用于在症状出现前几年检测阿尔茨海默病的生物标志物。这一结果引发了当前研究可能正在模拟AD进展的最早阶段的可能性，并且针对该复合物本身的早期干预可能会延迟或预防它。
虽然许多机制导致阿尔茨海默病，但研究小组认为这一特定途径值得更多关注。Simões-Pires表示："这不是一种简单的疾病。许多其他因素可以诱导神经毒性，我们当然不认为抑制这种复合物的形成会治愈AD。但也许针对这种复合物可以缓解一些病理，并且与其他疗法结合使用甚至可能更有效。"
这些发现使研究人员更接近于了解损害如何在阿尔茨海默病大脑中扩散——以及如何通过阻止单一有毒相互作用来产生影响。
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