在生命早期提供优势的基因可能会在未来造成伤害。
一项针对非洲turquoise killifish的新研究发现，vgll3基因的突变虽然加速了生长和成熟，但也会缩短寿命并增加癌症风险。
拮抗多效性
基因在不同年龄可能产生相反效果的发现支持了拮抗多效性理论。
领导这项研究的耶路撒冷希伯来大学副教授伊塔马尔·哈雷尔（Itamar Harel）教授告诉《科技网络》："拮抗多效性是衰老的核心进化理论之一。"
该理论认为，在生命早期改善生存、生长或生育能力的基因，后期可能会增加疾病风险或缩短寿命。
哈雷尔解释道："由于自然选择通常在繁殖前和繁殖期间最强，因此即使这些基因会导致晚年疾病或死亡，它们仍可能受到青睐。"
基于人群和实验进化的研究表明，减缓生长或生殖过程可以延长寿命，人类基因研究已发现一些对生殖有益但会增加晚年疾病风险的等位基因。
哈雷尔说："通常缺少的是在脊椎动物中提供因果证据，证明单个基因可以促进早期生命表现，同时增加晚年病理变化。这正是我们想要解决的问题。"
聚焦vgll3
通过全基因组关联研究（GWAS），vgll3此前已被发现与人类青春期时间、青春期相关特征以及其他性二态特征相关，也与其他物种的成熟时间有关。
青春期或成熟年龄与寿命密切相关——通常，长寿物种比短寿物种成熟更慢。
哈雷尔说："我们对vgll3产生了兴趣，因为它处于进化、青春期和性别差异之间的一个非常有趣的交集点。我们的目标是测试vgll3是否是成熟的因果调节因子，以及通过该基因实验性地改变成熟时间是否会对寿命产生影响。"
在非洲turquoise killifish中，研究人员使用基因编辑技术CRISPR突变了vgll3基因。他们跟踪了这些动物的整个生命周期，以确定早期生命益处是否伴随着后期的有害影响。
非洲turquoise killifish作为实验模型
哈雷尔解释道，killifish是这项研究的"极其强大"的模型。它们在几周内达到性成熟，寿命只有几个月，使研究人员能够在一次连贯的实验中跟踪生长、青春期、疾病出现和生存情况。
vgll3有两种进化上保守的异构体，因此研究人员对外显子1进行突变以干扰较长异构体的功能，对外显子3进行突变以影响长、短两种异构体。
哈雷尔说："结果比简单的功能缺失实验更为微妙。外显子1纯合突变体和外显子3杂合子均显示出雄性成熟加速，而外显子3纯合突变体则呈现出不同的趋势，减缓了成熟。这表明vgll3的剂量和异构体组成可以调节成熟时间。"
突变的vgll3在不同生命阶段产生相反效果
专注于外显子1 vgll3突变的雄性，哈雷尔及其同事观察到更快的成熟速度、增加的体型和体重、提高的性腺体重指数，以及生殖系和肠干细胞增殖的增加。
哈雷尔指出："在细胞层面，突变衍生的细胞显示出增殖增加和对DNA损伤的反应改变。"转录组学数据指向了细胞周期调控、呼吸、翻译、生殖、类固醇激素相关通路以及DNA损伤反应的变化。
他补充道："晚年的代价是惊人的。vgll3突变体的寿命缩短，尤其是雄性，与年龄相关的死亡率增加。"
年轻和年老雄性killifish的比较。图片来源：伊塔马尔·哈雷尔教授。
大多数携带外显子1 vgll3突变的老年雄性killifish也出现了类似黑色素瘤的生长物，而野生型killifish则没有。通过创建免疫缺陷killifish模型并引入类似黑色素瘤的细胞，哈雷尔及其同事确认这些生长物是肿瘤。
哈雷尔解释道："从机制上讲，我们认为vgll3作为一个连接生长、生殖成熟、干细胞增殖和基因组维持的调控节点。VGLL3是一种转录共因子，先前的研究将其与Hippo/TEAD生物学和DNA双链断裂修复联系起来。"
他说："我们的数据表明，通过破坏vgll3加速生长和成熟可能会将增殖程序提前到生命早期，但代价是后期DNA损伤反应的改变和癌症风险的增加。这正是拮抗多效性所预测的那种年龄对立效应。"
这一发现对衰老研究的意义
哈雷尔说："我们的发现表明，参与发育、生长和成熟的基因可能对疾病风险和寿命产生长期影响。这有助于将青春期、性别差异、干细胞活性、癌症和衰老联系到一个统一的生命过程框架中。"
虽然vgll3在人类基因研究中已被发现与关键生命阶段的特征相关，但仅靠全基因组关联研究无法确定因果关系或vgll3发挥作用的机制。
killifish的数据提供了因果证据，证明vgll3功能的改变会调整成熟、生长、癌症易感性和生存，并确定了可能介导这些变化的潜在生物通路。
这项工作还表明，一些与年龄相关的疾病反映了生命早期有益的生物过程。
哈雷尔说："这种观点可能帮助我们解释为什么风险在性别间存在差异，为什么发育时机与后期健康结果相关，以及为什么刺激生长或修复的通路如果在生命后期保持活跃或失调可能会变得有害。"
"对机制的更好理解最终可能使我们能够保留有益的生理效应，同时将其与晚年代价分离，从而促进更健康的衰老"——伊塔马尔·哈雷尔教授
下一步研究
哈雷尔概述了该项目的几个重要下一步。"首先，我们希望更深入地了解分子机制：哪些转录因子在不同组织中与vgll3协同工作，异构体使用和剂量如何改变下游程序，以及vgll3如何影响DNA损伤反应和肿瘤启动。"
对vgll3突变killifish中发育的肿瘤进行全面的基因组和转录组特征分析，也将有助于区分vgll3如何促进肿瘤发生。
此外，"我们需要将实验室发现与自然变异联系起来，"哈雷尔说。"这意味着要在生态相关的环境中测试自然发生的vgll3变异体，并直接测量适合度权衡。"
最后，我们希望探索类似的vgll3依赖性生命史逻辑是否适用于包括哺乳动物系统和人类数据集在内的各种脊椎动物。
参考文献：Moses E, Bergman M, Atlan T, 等. 一个拮抗多效性基因调控脊椎动物生长、成熟和寿命. Nat Comm. 2026. doi: 10.1038/s41467-026-72381-0
受访者简介：
伊塔马尔·哈雷尔教授是以色列耶路撒冷希伯来大学的衰老生物学家和遗传学家。他的实验室研究脊椎动物衰老的遗传和进化结构，重点是将非洲turquoise killifish作为寿命、生命史特征、代谢、生殖、DNA损伤反应、癌症和年龄相关疾病的快速脊椎动物模型。他的工作帮助建立并扩展了turquoise killifish作为衰老生物学的可遗传操作模型，并使用比较、遗传、代谢、单细胞、行为和疾病建模方法来揭示调控健康寿命和寿命的保守机制。
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