如果你阅读过关于阿尔茨海默病的研究，会发现有两个蛋白质是主要角色。一个是β-淀粉样蛋白，它会在大脑中积累并形成斑块；另一个是tau蛋白，它会聚集形成所谓的“神经纤维缠结”。当tau蛋白被磷酸化修饰后，就会形成这些缠结，几十年来，磷酸化tau（p-tau）的积累一直被视为阿尔茨海默病的生物标志物。
因此，当研究人员在可能是最不可能的对象——新生儿——体内发现远高于典型阿尔茨海默病患者的p-tau水平时，他们感到非常惊讶。
在一项新发表的研究中，来自瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）的费尔南多·冈萨雷斯-奥尔蒂斯（Fernando Gonzalez-Ortiz）博士及其团队分析了462名新生儿、早产儿、阿尔茨海默病患者和健康对照者的样本。他们发现，新生儿血液中的p-tau水平始终高于其他任何年龄组，甚至超过了阿尔茨海默病患者的水平。
冈萨雷斯-奥尔蒂斯说：“我们通常认为p-tau是一种有毒有害的物质。”
这项研究的起源颇具戏剧性。“三年前，我们获得了一些新生儿的脑脊液样本，儿科医生怀疑他们出现了脑室内出血，”他回忆道。“我当时想，为什么不检测这些样本中的p-tau水平呢？于是我去测了标准生物标志物……结果全都高得惊人。”
他所说的“高得惊人”意味着某些样本中的p-tau水平是阿尔茨海默病患者水平的20倍。尽管同事们对此发现很感兴趣，但也有人担心这些婴儿本身有严重健康问题，可能导致结果异常。因此，研究团队等待了更久，直到另一组样本出现。
这一次，他们能够检测健康新生儿的脐带血样本，并将其与阿尔茨海默病患者的分析结果进行比较，结果重现了之前的发现。
“现在我们知道这是真的了。我们知道新生儿的p-tau水平比阿尔茨海默病患者还高。问题是，这些水平是什么时候下降的？”
研究的最后一个关键部分来自对早产儿群体的数据分析。由于他们在医院中停留时间较长，研究人员能够获得每个婴儿的系列血液样本，从而获得其临床状况的纵向视角。
尽管这些发现仍处于初步阶段，冈萨雷斯-奥尔蒂斯也迅速指出该研究存在许多局限性，但至少它表明我们对tau蛋白的一些假设是错误的。
“p-tau一直被视为阿尔茨海默病的专属生物标志物，”他解释道。“这意味着我们对它的生理功能关注较少，也未深入研究其在整个生命周期中的变化情况。”
“我们倾向于认为p-tau是一种有毒有害的物质，这在阿尔茨海默病中似乎是成立的。但问题是，在发育中的大脑中，高浓度的p-tau是如何被处理的？如果我们能更深入了解新生儿大脑中发生的情况，我们或许能为阿尔茨海默病开发出更符合生理机制的疗法。”
近年来，一批针对β-淀粉样蛋白的新药获得批准。这些药物包括lecanemab和donanemab，它们引起了广泛关注。虽然一些人称它们为“突破性疗法”，但也有不少人对其疗效表示怀疑。其中最早获批的新药aducanumab实际上在2024年被停产，尽管生产商Biogen表示这是出于商业决定，而非药物无效。
这些药物并未声称能够治愈阿尔茨海默病，尽管它们可能延缓疾病进展。此外，整个“淀粉样蛋白假说”近年来也受到质疑，并引发了领域内的争议。
其他研究路径也在探索中，包括阿尔茨海默病的疫苗候选物，而冈萨雷斯-奥尔蒂斯及其团队的这篇论文可能表明，正如其他研究者所主张的那样，对淀粉样蛋白的关注过于集中，我们需要将更多研究精力投入到tau蛋白上。
“我们已经知道，阿尔茨海默病中认知功能下降的主要驱动力实际上是tau蛋白的积累和缠结。”冈萨雷斯-奥尔蒂斯告诉IFLScience。
未来，他希望与更多合作者一起启动一个更大规模的研究项目，以探索p-tau在新生儿中是否具有实用的生物标志物价值——例如，出生时p-tau水平最高的婴儿是否更有可能在未来发展为阿尔茨海默病？是否与其它神经系统疾病相关？家族性阿尔茨海默病患者通常发病更早，他们的p-tau水平又如何？这些问题目前尚无答案。
同样不清楚的是，新生儿大脑中tau蛋白的磷酸化模式是否与阿尔茨海默病患者相同，或者是否存在某些生物学上的重要差异。
一种理论认为，较高的p-tau水平可能有助于大脑生成新的突触连接，而婴儿体内高水平的p-tau可能与其快速神经发育有关。如果属实，冈萨雷斯-奥尔蒂斯推测：“那么是否意味着，在人生中某些大脑发育的重要阶段，这些水平会再次升高？”
但冈萨雷斯-奥尔蒂斯强调的一个关键信息是：我们很容易过于专注于这些蛋白质本身，而忽略了更广泛的背景信息——尤其是在p-tau 217这种新批准的生物标志物已经被广泛认为是阿尔茨海默病的“金标准”时。
“人们认为p-tau 217等于阿尔茨海默病。我们需要明白的是，没有适当的临床背景，生物标志物的水平本身毫无意义。”
“我们使用生物标志物是为了理解疾病，但这些生物标志物并不仅仅是为了告诉你谁患有阿尔茨海默病。”
从这个角度来看，长期以来被认为指示阿尔茨海默病的蛋白质在新生儿大脑中大量存在，就不再令人震惊，而变得令人好奇。我们在与冈萨雷斯-奥尔蒂斯的对话中留下了更多问题，但这一研究领域无疑值得在未来几年持续关注。
“这就像阿尔茨海默病的起点和终点，”他若有所思地说。“在胎儿阶段，大脑正在经历一个极其重要的发育过程，而阿尔茨海默病则是最常见的痴呆症，对许多人来说，它代表了生命的终点。在这两个极端中，tau蛋白的磷酸化都在大脑的‘建设’和‘破坏’中扮演了至关重要的角色。”
该研究发表在《Brain Communications》期刊上。
【全文结束】
