科学家们在加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所发现了一种抗癌药物组合，可能逆转阿尔茨海默病期间大脑发生的变化，从而减缓甚至逆转其症状。
研究团队首先分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑单细胞中的基因表达。然后，他们寻找现有的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，以逆转神经元和其他称为神经胶质细胞的大脑细胞中的基因表达变化，这些细胞在阿尔茨海默病中受损或改变。接下来，团队分析了数百万份电子医疗记录，显示一些患者在接受这些药物治疗其他疾病时较少患阿尔茨海默病。他们在阿尔茨海默病的小鼠模型中测试了这两种最佳药物——来曲唑和伊立替康的组合（均为抗癌药物）。结果显示，这种药物组合减少了小鼠的大脑退化，甚至恢复了它们的记忆能力。
“阿尔茨海默病给大脑带来了复杂的变化，这使得研究和治疗变得困难，但我们的计算工具使我们能够直接应对这种复杂性，”加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所的临时主任、儿科学教授Marina Sirota博士说道，“我们很高兴，我们的计算方法引导我们找到了一种潜在的阿尔茨海默病联合疗法，基于现有的FDA批准的药物。”
Sirota是该团队发表在《Cell》杂志上的论文《Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer’s disease》的共同高级作者。论文中，团队得出结论：“通过针对从现实个体中获得的分子特征和临床特征，本研究展示了利用大规模多模态个性化测量的人工智能精准医学的潜力。这些发现共同为来曲唑和伊立替康作为阿尔茨海默病联合疗法的潜在有效性提供了强有力的临床和机制支持。”
作者解释说，阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，会导致进行性记忆丧失、行为改变以及认知和运动缺陷。他们引用数据显示，目前全球有5000万人患有阿尔茨海默病或其他相关痴呆症，预计到2050年这一数字将翻三倍。然而，他们指出，数十年的研究只产生了两种FDA批准的药物，这些药物都无法显著减缓这种衰退。“尽管进行了严格的临床前和临床研究，阿尔茨海默病的药物开发面临重大挑战，近几十年来失败率高达98%。”团队表示。
格莱斯顿转化推进中心的高级研究员兼主任、加州大学旧金山分校神经学和病理学教授Yadong Huang博士进一步解释说：“阿尔茨海默病可能是许多基因和蛋白质的多重改变共同破坏大脑健康的后果。这使得药物开发变得非常具有挑战性——传统药物开发通常是一种药物针对一个驱动疾病的基因或蛋白质。”
为了解决阿尔茨海默病治疗开发相关的挑战，研究人员提出了一种“基于细胞类型特异性、多靶点药物发现策略，扎根于人类数据和真实世界证据。”他们建议，这种药物筛选策略完全由人类数据驱动，“利用死后大脑的大规模组学数据集、在人类细胞系中生成的药物扰动库以及涵盖数百万人的临床记录，从而最大化临床转化的可能性。”
研究团队利用了三个阿尔茨海默病大脑研究的公开数据，这些研究测量了死亡捐赠者有或无阿尔茨海默病的大脑细胞中的单细胞基因表达。他们利用这些数据生成了阿尔茨海默病在神经元和神经胶质细胞中的基因表达特征。
研究人员将这些特征与Connectivity Map数据库中的结果进行了比较，该数据库包含了数千种药物对人类细胞基因表达影响的测试结果。他们发现，在1300种药物中，86种药物逆转了阿尔茨海默病在一种细胞类型中的基因表达特征，25种药物逆转了大脑中多种细胞类型的特征。但只有10种药物已被FDA批准用于人类使用。他们在论文中建议：“鉴于对疾病修饰治疗的未满足需求，药物再利用因其更快的开发速度、较低的成本和改善的安全性而受到关注。此外，大规模数据库挖掘的技术进步为发现有希望的候选药物提供了新的机会。”
通过查阅包含140万65岁以上人群的匿名健康信息的加州大学健康数据仓库的记录，该小组发现，其中几种药物似乎随着时间的推移降低了患阿尔茨海默病的风险。
“感谢所有这些现有的数据源，我们从1300种药物减少到86种，再到10种，最后到5种，”该研究的主要作者、加州大学旧金山分校Sirota实验室的前研究生、现在格莱斯顿Huang实验室的博士后学者Yaqiao Li博士说道，“特别是加州大学健康中心收集的丰富数据直接引导我们找到最有希望的药物。这有点像一次模拟的临床试验。”
Li、Huang和Sirota从五个候选药物中选择了两种抗癌药物进行实验室测试。他们预测，来曲唑将改善神经元中的阿尔茨海默病，而伊立替康则有助于神经胶质细胞。来曲唑通常用于治疗乳腺癌，而伊立替康通常用于治疗结肠癌和肺癌。
研究团队在一种具有多种疾病相关突变的侵袭性阿尔茨海默病小鼠模型中测试了这种药物组合。随着小鼠年龄的增长，阿尔茨海默病的症状出现，它们接受了一种或两种药物的治疗。
研究人员发现，这两种抗癌药物的组合逆转了动物模型中阿尔茨海默病的多个方面。它逆转了随着疾病进展而在神经元和神经胶质细胞中出现的基因表达特征。它减少了有毒蛋白质团块的形成和大脑退化。而且，重要的是，它恢复了记忆。
他们在文中写道：“在阿尔茨海默病小鼠模型中的临床前验证表明，所提出的药物组合显著改善了记忆缺陷并缓解了阿尔茨海默病相关的病理，而单独使用单一药物显示出有限或没有疗效，这突显了联合治疗的优越治疗潜力。成功的体内验证突出了多细胞类型网络校正疗法在有效治疗阿尔茨海默病中的力量，突出了我们基于人类数据驱动、细胞特异性药物发现方法在开发复杂疾病综合疗法中的前景。”
“看到计算数据在一个广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中的验证令人非常兴奋，”Huang补充道，并预计研究将很快进入临床试验，以便团队可以直接在阿尔茨海默病患者中测试这种联合疗法。
Sirota指出：“如果完全独立的数据源，如单细胞表达数据和临床记录，引导我们走向相同的通路和相同的药物，并在遗传模型中解决阿尔茨海默病，那么也许我们真的找到了一些东西。我们希望这能迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者的真实解决方案。”
在他们的讨论中，作者还建议他们的研究“为利用人工智能和大规模患者级数据的精准医学铺平了道路。”
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