当最常见的普通感冒病原体——鼻病毒感染鼻腔通道内壁时，呼吸道上皮细胞会启动一种协调的抗病毒反应，这种反应可能决定感染是保持轻微状态还是发展为有症状的疾病。本研究使用实验室培育的人类鼻腔组织，追踪了数千个细胞如何协同响应，并测试了当关键的病毒感知通路未能及时触发时会发生什么。
"鼻病毒对人类健康非常重要，"领导这项工作的耶鲁医学院副教授埃伦·福克斯曼（Ellen Foxman）说。
"作为普通感冒的首要病因以及哮喘和其他慢性肺病患者呼吸问题的主要原因，鼻病毒的影响远超其通常所受到的关注。
"这项研究使我们能够深入观察人类鼻腔内壁，了解鼻病毒感染在细胞和分子水平上的动态过程，"福克斯曼说。
鼻病毒由一大群相关病毒组成，全年传播并引发大部分上呼吸道感染。对许多人来说，感染会产生几天内即可缓解的轻微症状，但鼻病毒也可能导致临床上显著的疾病，尤其是当它加剧哮喘或其他慢性气道疾病时。
尽管感染无处不在，研究人员仍在争论为什么同一种病毒在一个人身上可能几乎不被察觉，而在另一个人身上却会引发严重的炎症性疾病。
为了调查，研究团队构建了人类鼻腔内壁的类器官模型，这是一种旨在模拟气道表面结构和功能的实验室培育组织。研究人员在气-液界面条件下培养人类鼻腔干细胞四周，使上表面暴露在空气中，而下表面则浸泡在营养培养基中。这种方法促使细胞分化为包含粘液产生细胞和纤毛细胞的混合组织，其中纤毛细胞具有帮助将粘液和捕获的颗粒移出气道的毛发状结构。
这类模型之所以受到重视，是因为它们能够捕捉传统永生化细胞系通常缺乏的人类呼吸生物学特征。鼻病毒对动物模型提出了特殊挑战，因为它在人类中引起疾病，但在许多其他物种中却无法复制相同的疾病模式。相比之下，源自人类细胞的组织使研究人员能够在鼻病毒自然靶向的细胞类型中观察病毒-宿主相互作用，同时仍保持实验控制。
"这种模型比传统细胞系更准确地反映了人体的反应。
"由于鼻病毒在人类中引起疾病，但在其他动物中不会，因此人类组织的类器官模型对于研究特别有价值，"福克斯曼说。
使用鼻腔组织模型，研究人员测量了单个细胞如何响应感染以及这些响应如何在邻近细胞间传播。该研究聚焦于先天抗病毒防御机制——细胞在检测到病毒后几小时内部署的快速、非特异性机制。这些防御机制的核心是干扰素，即感染细胞释放的信号蛋白，用于警告附近细胞并激活抗病毒基因，这些基因可以阻断病毒进入、限制复制并促进清除。
研究团队观察到，一旦细胞感知到鼻病毒，它们就会产生干扰素，从而在整个组织中启动更广泛的保护状态。实际上，细胞的行为不再像孤立的单元，而更像一个邻里守望系统。感染细胞发出警报，周围细胞则为可能尚未到来的攻击做准备。
如果这种干扰素反应足够迅速，病毒就难以从最初的立足点扩散。当研究人员阻断检测鼻病毒的细胞传感器时，这种早期预警系统失效，病毒复制增加，感染扩散到更多细胞。在一些实验中，类器官在失去干扰素介导的控制后显示出明显的组织损伤和细胞死亡。
"我们的实验表明，即使没有免疫系统的任何细胞存在，快速干扰素反应在控制鼻病毒感染方面有多么关键和有效，"领导实验工作的耶鲁医学院博士生王宝（Bao Wang）说。
这一发现强调了呼吸道上皮不仅是一个被动屏障，而且是抗病毒防御的积极参与者，能够在免疫细胞到达之前启动强有力的保护反应。
该研究还为"症状反映了病毒损伤与宿主反应之间的较量"这一观点增添了细微差别。当干扰素反应早期控制住病毒时，组织受到的干扰较少。当病毒复制增加时，其他感知系统被激活，引发了与疾病相关的反应，包括过量粘液产生和炎症信号传导。研究人员报告称，感染细胞和未感染细胞可以协同作用以放大这些效果，这可能导致气道阻塞并加剧易感人群的呼吸困难。
作者建议，这些后期反应可能是有吸引力的干预目标，因为即使抗病毒努力持续进行，它们也可能导致症状。从实际角度看，这项工作支持了一种旨在校准宿主防御而非仅专注于针对病毒的药物的策略。
鼻病毒包含多种血清型，这限制了单一广泛保护性疫苗的可行性，而针对病毒蛋白的抗病毒药物往往难以覆盖如此多样的病毒类型。相比之下，针对宿主的方法可能旨在加强保护性早期反应，例如及时的干扰素信号传导，同时限制可能加重疾病的适应不良性炎症和粘液过度分泌。
研究人员警告说，与活体气道相比，类器官包含的细胞类型有限。在体内，感染会招募免疫细胞，并使组织暴露于额外的环境因素，包括温度梯度、微生物组相互作用、过敏原和污染物，所有这些都可能调节抗病毒反应。研究团队表示，下一步的关键将是了解这些因素如何塑造干扰素反应的时间和强度，以及它们如何影响从有效控制到症状性炎症的转变。
"我们的研究推进了这样一种范式：身体对病毒的反应，而非病毒本身固有的特性，在决定病毒是否致病以及疾病严重程度方面极为重要，"福克斯曼说。
"针对防御机制仍然是新型治疗的一个令人兴奋的方向，"她总结道。
许多感冒症状更多地源于身体控制病毒的尝试，而非病毒的蛮力。这并不意味着症状是"想象的"或微不足道的。它意味着最有效的治疗可能需要在正确的时间支持正确的免疫反应，同时避免将短暂感染转化为令人精疲力尽的一周的那种失控炎症。
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