引言
癌症不仅是遗传性疾病，更与寄居于人体内外的数万亿微生物深度交织。人类微生物组已 emerged 作为细胞代谢的关键调节者，并日益成为跨多个器官系统致癌作用的驱动因素。在本文中，我们简要概述微生物组与致癌作用之间的复杂关系，强调理解这一新兴领域的若干统一见解。发表在《Frontiers》研究专题“理解微生物组在细胞代谢改变和癌症发展中的作用”中的十篇论文，探索了人类微生物组与癌症之间令人惊讶的联系——涵盖叙述性综述、系统性综述到原创性孟德尔随机化及多组学研究。这些研究指导我们理解微生物群落及其代谢物如何调控肿瘤起始、进展及治疗反应。本文总结了每项贡献，并为这一快速发展的领域提出未来方向。
萨布尔等人全面综述了包括具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、产肠毒素脆弱拟杆菌（Enterotoxigenic Bacteroides fragilis）、消化链球菌（Peptostreptococcus）、普雷沃菌（Prevotella）、梭菌属（Clostridium spp.）等厌氧菌如何引发并加剧结直肠癌（CRC）。在肿瘤的低氧条件下，这些细菌释放毒素和代谢物，激活厌氧菌驱动致癌作用的多重机制：包括Wnt/β-catenin信号通路激活、上皮结构破坏、促炎细胞因子诱导，以及在缺氧肿瘤微环境中直接造成基因毒性DNA损伤，本质上为肿瘤生长提供了有利的局部环境。作者强调了菌群失调及异常微生物代谢物（如次级胆汁酸、短链脂肪酸）在塑造促肿瘤微环境中的作用。
陈等人提供了将肠道及肿瘤内微生物群失调与胃癌（GC）关联的综合性综述。他们突出了微生物群失调在GC起始和进展中的关键作用，其中微生物群落失衡——特别是幽门螺杆菌（Helicobacter pylori） alongside 柠檬酸杆菌（Citrobacter）、梭菌（Clostridium）、梭杆菌（Fusobacterium）等的富集——通过促进基因组不稳定性、损害DNA修复、加剧肿瘤缺氧以及营造免疫抑制微环境来促成胃癌。作者评估了基于微生物群的潜在干预措施的转化应用，包括益生菌、益生元、抗生素、粪便移植及传统中药，以改善化疗和免疫治疗效果，并强调需对这些策略进行严格的临床前和临床验证。
金和钟将转录组谱与肠道微生物组数据整合应用于结直肠癌研究。基于分析，他们将结直肠癌分为生物学和临床上 distinct 的两类肿瘤亚型，并构建了风险评分模型。其中一组预后良好，而另一组则肠道微生物群更丰富但结局较差。作者的风险评分模型有效分层了生存率，并将微生物组成与免疫微环境特征及治疗敏感性关联起来。低风险组中罗比吉尼托杆菌属（Robiginitomaculum）和黏球菌属（Myxococcus），高风险组中萨特拉菌属（Sutterella）和酵单菌属（Zymomonas）等分类单元成为潜在生物标志物。这项工作代表了迈向个性化治疗关键重要性的重要一步。
一项孟德尔随机化研究调查了肠道微生物是否通过代谢变化因果性地影响卵巢癌风险。利用肠道微生物群、血液代谢物和卵巢癌的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据集，作者识别出图里西杆菌 sp001543345（turicibacter sp001543345）作为保护性角色。其存在似乎通过（1）降低小HDL中的游离胆固醇并提高饱和脂肪酸与总脂肪酸比率，（2）增加极低密度脂蛋白颗粒中总胆固醇和胆固醇酯与总脂质比率来影响脂质代谢，这些变化共同降低癌症风险。此外，他们绘制了基因-微生物-代谢链，精准定位脂蛋白亚类和脂肪酸比率作为关键介质。这种特异性暗示未来微生物谱分析和靶向脂质调控可能成为卵巢癌预防策略的一部分。通过连接遗传学、微生物学和脂质生物化学，该研究展示了基于微生物组的精准癌症预防的 compelling 前景（张等人）。
顾等人利用孟德尔随机化，使用来自中国国家基因库和日本生物银行等两个大型东亚数据库的数据，证明了特定口腔细菌与结直肠癌风险之间的因果联系。通过多组学方法，他们识别出19个表现出强因果关联的分类单元，其中RUG343等具有保护作用，而HOT-345_umgs_976和W5053_sp000467935_mgs_712等增加易感性。单细胞RNA测序显示，高风险微生物谱与肿瘤邻近内皮细胞中JAK-STAT信号和酪氨酸代谢激活相关。这些发现表明口腔微生物可能通过代谢和炎症通路影响结直肠癌发展。他们进行了计算机药物筛选，预测了甲萘醌亚硫酸氢钠和雷洛昔芬等潜在治疗药物，可靶向这些机制并阻断微生物驱动通路。这种整合遗传、细胞和药物预测的方法为结直肠癌预防和治疗开辟了新可能。
在一项研究中，韩和范揭示了阴道微生态变化如何与人乳头瘤病毒（HPV）感染及宫颈病变进展复杂关联。利用针对16S rRNA基因V4区的Illumina高通量测序，他们表征了健康女性、高危HPV携带者及宫颈上皮内瘤变（CIN）患者的微生物群落。数据显示，尽管阴道微生物的整体物种丰富度未变，但宫颈癌（CC）患者的微生物多样性显著高于高危HPV携带者或CIN患者。宫颈癌患者中乳杆菌属（Lactobacillus）和蓝细菌门（Cyanobacteria）减少，而戴阿利斯特菌属（Dialister）和消化球菌属（Peptoniphilus）等属增加。关键的是，研究识别出阶段特异性生物标志物：健康女性中的微杆菌属（Varibaculum）、高危HPV携带者中的糖多孢菌属（Saccharopolyspora），以及宫颈癌中的粪球菌属（Coprococcus）、消化链球菌属（Peptococcus）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）等。这些生物标志物表明阴道微生物组成可作为区分感染阶段和宫颈病变的诊断辅助工具。研究暗示恢复以乳杆菌为主的微生物组不仅有助于管理HPV感染，还可能减缓或预防宫颈癌进展。该研究通过提供切实可行的微生物靶点，为癌症早期干预脱颖而出。
曹等人提出了关于肠道微生物改变与良性前列腺增生及前列腺癌关联证据的叙述性综述。作者整合了日益增多的观察性和动物数据，将肠道菌群失调与慢性前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌联系起来。菌群失调引起的循环短链脂肪酸（SCFAs）变化、雄激素代谢紊乱及系统性炎症被提议为驱动前列腺细胞增殖和恶性转化的因素。综述强调了粪便代谢物特征作为无创生物标志物及男性泌尿健康治疗前沿的 emerging 数据，并最后主张在前列腺疾病中开展微生物群调节剂的对照试验。
胆道闭锁作为一种毁灭性胆管病，仍是极具挑战性的儿科肝病之一，其发病和进展涉及遗传、免疫、感染和环境因素的复杂相互作用。冯等人综述了肠道微生物群及其代谢物在儿童胆道闭锁中的作用。近期研究使肠道微生物组更受关注，揭示了微生物失衡和代谢物改变如何扰乱胆汁酸代谢、触发炎症并影响术后效果。该综述强调了通过益生菌、益生元或丁酸盐等微生物代谢物靶向肠道细菌的干预措施，如何补充卡萨伊肝门肠吻合术等现有外科治疗。尽管前景广阔，这些策略仍需 robust 临床验证以确认其安全性、有效性和长期益处。理解胆道闭锁中的肠-肝轴可为更个性化、有效和预防性方法铺平道路。
颜等人利用16S rRNA测序和LC-MS代谢组学，对骨密度正常和降低的绝经后女性进行肠道微生物群和血清代谢物谱分析。他们将受试者分为正常组和骨质疏松症（OS）组。研究发现低骨密度女性微生物丰富度更高，其中拟杆菌属（Bacteroides）、布劳特氏菌属（Blautia）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和厌氧棍状菌属（Anaerostipes）与较高骨密度相关，而阿加索杆菌属（Agathobacter）和乳杆菌属（Lactobacillus）在低骨密度病例中富集。代谢组学揭示了色氨酸代谢、脂肪酸降解和类固醇激素生物合成的改变。值得注意的是，拟杆菌丰度与微生物tnaA基因相关，将肠道代谢与骨骼健康联系起来。结合微生物-代谢物模型可准确预测低骨密度状态。这些发现突显了多组学生物标志物和通路，可指导针对绝经后女性骨质疏松症预防的微生物组靶向策略。
梁等人采用双向孟德尔随机化方法测试肠道微生物群变化与淋巴瘤风险之间的因果关系。他们利用大规模GWAS数据，识别出特定细菌分类单元，这些单元似乎增加或降低弥漫性大B细胞淋巴瘤至霍奇金淋巴瘤等不同亚型的风险。如阿利斯提普斯菌属（Alistipes）、图里西杆菌属（Turicibacter）、乳杆菌属（Lactobacillus）和阿克曼菌属（Akkermansia）显示保护作用，而瘤胃球菌科 UCG002（Ruminococcaceae UCG002）、腹腔菌属（Eubacterium ventriosum group）和考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）则增加风险。这些效应可能通过免疫调节发挥作用，包括调节免疫细胞平衡、影响炎症和抗肿瘤免疫力。微生物代谢物如短链脂肪酸（特别是丁酸盐）参与NF-κB抑制、组蛋白乙酰化和凋亡诱导等关键通路。这些发现为血液系统恶性肿瘤的微生物组靶向预防策略铺平了道路。
展望未来，高通量多组学、因果推断方法和精准微生物学的 convergence 将对 harness 微生物组于癌症预防、诊断和治疗至关重要。本文总结的研究奠定了坚实基础，并为下一波微生物组中心肿瘤学研究绘制了清晰路径。
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