为什么神经元会在痴呆症中死亡，以及这个过程能否被延缓？由慕尼黑亥姆霍兹研究中心代谢与细胞死亡研究所所长、慕尼黑工业大学转化氧化还原生物学讲席教授马库斯·康拉德（Marcus Conrad）领导的研究团队在《细胞》杂志上报告了神经细胞如何保护自己免受铁死亡的过程。
他们的研究重点是硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），这种酶对于防止此类细胞损伤至关重要。一个影响GPX4的单一基因变化破坏了该酶功能的一个先前未被识别的特征。在遗传了这种突变的儿童中，结果是一种严重的早发性痴呆症。当GPX4正常工作时，它会将一个短蛋白环——被描述为"鳍"——定位在神经元膜的内表面。这使GPX4能够中和脂质过氧化物，这些有害分子否则会损伤细胞膜。
微小蛋白"鳍"如何保护神经元
"GPX4有点像冲浪板，"康拉德说，"它的'鳍'浸入细胞膜中，沿着内表面滑行，并迅速解毒脂质过氧化物。"在患有早发性痴呆的儿童中，一个点突变重塑了这个鳍状环。改变后的酶不能再正确地插入膜中，导致脂质过氧化物自由积累。当这种情况发生时，细胞膜变得脆弱，铁死亡被触发，细胞破裂，神经元丢失。
这项研究始于美国三名患有极其罕见的早发性儿童痴呆症的儿童。这三名儿童在GPX4基因上都有相同的改变，被确定为R152H突变。科学家使用了一名患病儿童的细胞，并将其恢复到类似干细胞的状态，以研究突变的影响。然后，这些干细胞被用来培养大脑皮层神经元和被称为脑类器官的三维脑样结构。
来自小鼠模型和蛋白质分析的证据
为了在整体生物体层面上探索这种突变，研究团队将R152H变体引入小鼠模型。这使他们能够在特定类型的神经细胞中修改GPX4酶。小鼠逐渐发展出明显的运动问题，在大脑皮层和小脑中经历了显著的神经元损失，并表现出强烈的神经炎症反应。这些发现与在患病儿童中观察到的结果非常吻合，并且与神经退行性疾病中看到的模式相似。
研究人员还检查了实验模型中蛋白质水平的变化。他们发现了与阿尔茨海默病中记录的非常相似的变化。在阿尔茨海默病患者中增加或减少的许多蛋白质在没有功能性GPX4的小鼠中也表现出相同的紊乱。这种模式表明，铁死亡应激不仅可能参与这种罕见的儿童疾病，还可能参与更常见的痴呆相关疾病。
重新思考痴呆症的起源
"我们的数据表明，铁死亡可以是神经元死亡的驱动力——而不仅仅是一个副作用，"第一作者之一的斯文娅·洛伦茨博士说。"到目前为止，痴呆症研究通常集中在大脑中的蛋白质沉积物，即所谓的β淀粉样斑块上。我们现在更加强调导致这种退化的最初细胞膜损伤。"
早期测试表明，阻断铁死亡可以在细胞培养和小鼠模型中减缓由GPX4缺失引起的细胞死亡。"这是一个重要的原理证明，但还不是治疗方法，"慕尼黑LMU大学医院的肾病学家、共同第一作者托拜厄斯·塞伯特博士解释道。同样作为第一作者的亚当·瓦伊达博士表示："从长远来看，我们可以设想使用基因或分子策略来稳定这一保护系统。然而，目前我们的工作显然仍处于基础研究领域。"
长期合作揭示关键分子线索
该项目反映了一个经过多年扩展的科学合作，涉及遗传学、结构生物学、干细胞研究和神经科学，来自全球数十个研究机构的几十名研究人员做出了贡献。"花了我们近14年的时间，将单个酶的一个尚未被识别的小结构元素与一种严重的人类疾病联系起来，"康拉德说。"像这样的项目生动地展示了为什么我们需要长期资助基础研究和国际多学科团队，以便真正理解痴呆症和其他神经退行性疾病等复杂疾病。"
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