一项新的胆固醇研究发现指向肝脏内部的一个隐秘问题，肝脏是负责血液"清理工作"的主要器官。
研究人员发现，高胆固醇饮食可以激活一种名为Ral的蛋白质，这种蛋白质会帮助从肝细胞中移除低密度脂蛋白(LDL)受体，使身体更难清除"坏"胆固醇。
这一点很重要，因为高LDL水平通常在没有任何明显预警信号的情况下累积。根据世界卫生组织的最新事实简报，心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，2022年估计有1980万人死于心血管疾病，而高LDL是医生密切关注的风险因素之一。
肝脏如何清除低密度脂蛋白
低密度脂蛋白(LDL)，全称为低密度脂蛋白，常被称为"坏"胆固醇，因为过多的LDL会在血管内积聚形成斑块。随着时间的推移，这种积聚会限制血液在体内的流动路径，增加心脏病和中风的风险。
肝脏通过使用LDL受体来防止这种积聚，这些受体就像肝细胞表面的小型"捕捉器"。肝脏拥有的这些"捕捉器"越多，它就能从血液中清除更多的LDL。
这就是为什么当前治疗方法很重要。他汀类药物通过减少肝脏中的胆固醇产生来降低LDL，而PCSK9抑制剂则帮助肝脏从血液中清除更多LDL。
隐藏的开关
这项新研究观察了小鼠和人类肝细胞，以了解为什么高胆固醇饮食会逐渐削弱这种"清理系统"。研究人员发现，Ral就像一个开关，帮助将LDL受体从细胞表面转移到内部可以被分解的区域。
简单来说，肝脏仍然拥有这些设备，但其中一些被"调离"了工作岗位。这使得可用于从血液中捕获LDL的受体减少，从而可能导致胆固醇水平保持较高。
该研究还将CTSA（组织蛋白酶A）确定为该过程的重要组成部分。当科学家使用小分子抑制剂阻断CTSA时，LDL受体保持更稳定，小鼠体内的循环LDL胆固醇水平急剧下降。
新研究发现，一种名为Ral的蛋白质可以使肝脏LDL受体失活，确定了一个有望降低胆固醇和减少心脏病风险的新治疗靶点。
可能的新治疗路径
这并不是一种可以立即投入药店的新胆固醇药物。这仍然是胆固醇治疗的临床前发现，这意味着降低LDL的效果已经在实验室模型中得到证实，但尚未在高胆固醇患者中得到验证。
不过，这种药物途径很不寻常。CTSA抑制剂已经通过了针对心力衰竭的1期临床试验，并在人体中测试了安全性，尽管后来由于战略原因停止了对该用途的开发。
资深作者Alan R. Saltiel在描述未来机遇时直言不讳。他表示，有一种"实验性药物正放在架子上"，研究人员现在想测试它是否可以作为降低胆固醇的治疗方法。
为何这对患者很重要
医生已经拥有对抗高胆固醇的有力工具，对许多人来说效果良好。但有些患者无法耐受某些药物，而另一些患者即使接受治疗，仍然无法达到安全的LDL水平。
针对CTSA的疗法将通过不同于他汀类药物或PCSK9抑制剂的途径发挥作用。这表明它未来可能与现有药物一起使用，而非取代它们。
这一区别很重要。心脏病预防通常涉及随着时间的推移累积小优势，从饮食选择、运动到处方和定期血液检查。
研究人员发现肝脏中调节LDL受体稳定性的蛋白质开关，可能为心脏病治疗开辟新途径。
更大的胆固醇研究背景
这一发现符合科学界长期努力理解LDL受体及其重要性的研究。2015年《细胞》杂志的一篇综述将LDL描述为冠心病研究中的核心角色，而2016年《自然通讯》的一项研究显示，细胞分选机制有助于保持LDL受体正常工作。
这项新研究将Ral和CTSA添加到了这一地图中。它表明高膳食胆固醇不仅会增加身体需要处理的物质，还会干扰肝脏处理这些物质的能力。
这项研究由加州大学圣地亚哥医学院的团队领导，Nature论文的作者包括Xue Feng、Shuo Zhang和Alan R. Saltiel。
合作者还包括来自加州大学旧金山分校、德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和犹他大学的研究人员。
接下来会发生什么
下一步是进行专注于胆固醇而非心力衰竭的人体试验。这才是真正的考验，因为小鼠的结果通常有助于指明方向，但并不能保证在人体中产生相同的效果。
目前，这一发现为LDL为何顽固地保持高水平提供了更清晰的图景。它还为研究人员提供了一个一直隐藏在肝脏自身清理系统中的靶点。
这项正式研究已发表在《自然》杂志上。
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