肌强直性营养不良症1型(DM1)是最常见的成人起病型肌营养不良，影响约1/8000的人口。虽然它以导致肌肉无力和僵硬而闻名，但DM1也会影响其他器官，包括大脑、心脏和胃肠道(GI)。尽管约80%的DM1患者会出现胃肠道问题，极大地降低了他们的生活质量，包括吞咽困难、胃排空延迟、便秘和肠梗阻等严重情况，但其根本原因研究不足。
为了阐明与DM1相关的胃肠道问题的原因和潜在解决方案，贝勒医学院和合作机构的研究人员开发了第一个能复制成年患者中观察到的许多胃肠道问题的小鼠模型。小鼠的研究结果及其与人体组织的比较揭示了一个关键机制，并为可能的新治疗方法打开了大门，这些方法可以显著改善数千名患有这种毁灭性疾病的患者的生活。该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
"DMPK基因的突变导致DM1，这种突变在基因中添加了重复的DNA三联体(CTG)。虽然未受影响的人群携带5至37个CTG重复，但患者则有50至3000多个重复，"贝勒医学院病理学和免疫学、分子和细胞生物学以及分子生理学和生物物理学教授、通讯作者Thomas A. Cooper博士解释道。
这种DMPK突变导致产生捕获称为肌盲样(MBNL)的蛋白质的错误RNA分子。MBNL功能的丧失被认为是DM1的主要原因。这些蛋白质通常在发育过程中帮助处理RNA，包括控制基因如何剪接(切割和连接)。当MBNL蛋白质被捕获时，它们无法完成工作。这一过程已知会导致肌肉僵硬和无力，但其在胃肠道问题中的作用尚不清楚。
"为了研究MBNL蛋白质的丧失如何影响胃肠道中的平滑肌，我们仅从小鼠肠道的平滑肌细胞中移除了这些蛋白质，"第一作者、Cooper实验室的研究生Janel A.M. Peterson说。"平滑肌排列在肠道内，推动食物前进。我们专注于这些细胞，以确定仅MBNL的丧失是否足以引起与DM1患者类似的胃肠道问题。"
研究结果提供了DM1如何影响胃肠道的新颖且有时令人惊讶的视角。"我们发现，缺乏肠道平滑肌中MBNL蛋白质的小鼠，食物通过小肠和结肠的速度较慢，"Peterson说。"出乎意料的是，肠道组织在显微镜下看起来正常——没有炎症或神经损伤的迹象。然而，平滑肌层更厚，小肠更短。这些变化表明肌肉一直在收缩。"
研究小组还发现了平滑肌过度收缩的直接证据。"当我们在体外测试肠道片段时，我们发现肌肉更加'紧张'，在基线水平强烈收缩，并在刺激后保持紧绷状态。"这项研究首次明确证明，仅平滑肌中MBNL的丧失就可以改变胃肠道运动，这是DM1的主要症状。
DM1中胃肠道平滑肌过度收缩的发现对治疗干预具有重要意义。DM1患者胃肠道症状的当前治疗包括刺激肠道运动的药物。这些治疗通常失败或产生混合结果。"我们的研究结果表明，减少而非刺激肠道肌肉收缩的药物可能对DM1患者更有效。这与最近的病例报告一致，其中解痉药物有助于缓解严重症状，"Cooper说。
深入研究观察结果的分子机制，研究人员调查了对肌肉收缩至关重要的蛋白质肌球蛋白轻链(MLC20)。"当磷酸化学标签添加到MLC20上时，肌肉收缩，"Peterson说。"我们在DM1肠道模型中发现了更高水平的磷酸化MLC20，这支持了它们的肠道肌肉处于持续收缩状态。"
研究小组还发现，许多其他参与控制肌肉收缩的基因——不仅仅是MLC20——在他们的DM1肠道模型中受到影响。重要的是，许多受影响的基因在小鼠和人类之间是共享的，这意味着小鼠模型是研究人类疾病状况的宝贵工具。
"DM1是一种复杂的疾病，胃肠道症状长期以来研究不足，"Cooper说。"通过创建特定于胃肠道的小鼠模型并与人体组织进行比较，这项研究不仅揭示了一个关键机制，还指出了开发治疗方法的新方法，这些方法可能对患有DM1的人产生影响。"
这项工作的其他贡献者包括Jesus A. Frias、Andrew N. Miller、Krishnakant G. Soni、Yi Zhang、Zheng Xia、John W Day和Geoffrey A. Preidis。作者隶属于贝勒医学院(Baylor College of Medicine)、德克萨斯儿童医院(Texas Children's Hospital)、俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science University)和/或斯坦福大学(Stanford University)。
这项工作部分得到了美国国立卫生研究院(NIH)资助1F31DK132935、R01AR082852、R01HL147020、R01DK133301和R01GM147365、S10OD032380、UM1HG006348、R01DK114356、1S10OD023469和P30CA125123的支持。国家癌症研究所和德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)(资助RP200504)以及国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所(资助P30DK056338)提供了进一步支持。斯坦福神经肌肉库得到了肌强直性营养不良基金会、Marigold基金会和Jack和Ben Kelly基金的支持。
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