结合干细胞再生与衰老细胞靶向治疗协同延长寿命 - 干细胞与抗衰老

结合干细胞再生与衰老细胞靶向治疗协同延长寿命Combining stem cell rejuvenation and senescence targeting to synergistically extend lifespan | Aging

环球医讯 / 干细胞与抗衰老来源：www.aging-us.com新加坡 - 英语2025-08-08 01:56:57 - 阅读时长6分钟 - 2643字

本研究通过果蝇模型证实，结合瞬时细胞重编程（激活山中因子）与衰老细胞裂解剂的联合疗法，可协同延长寿命并改善健康状态。该方法通过维持肠道干细胞池、降低炎症反应并激活促干细胞信号通路实现双重抗衰老机制，为开发非基因操作的抗衰老药物提供新方向。

摘要

生物年龄是多种重大人类疾病的危险因素，其机制尚不明确。随着机体衰老，干细胞库逐渐耗竭，衰老细胞持续积累。单独诱导多能性（通过山中因子Oct4、Klf4、Sox2、c-Myc表达）或清除衰老细胞已被证实可改善细胞和生理衰老特征，表明两者均为机体衰老的驱动因素。然而，干细胞耗竭与细胞衰老可能通过互补机制共同导致年龄依赖性疾病。本研究将瞬时细胞重编程（干细胞再生）与靶向清除衰老细胞联合应用，验证双重干预可最大化延长健康寿命的假设。研究发现，山中因子（OKSM）可延长寿命，联合疗法通过维持肠道干细胞池、降低炎症、激活促干细胞信号通路产生协同效应，显著改善健康与寿命。研究表明，同时替换丢失干细胞并清除衰老细胞的组合疗法具有协同抗衰老潜力。瞬时表达的有效性提示，针对非遗传操作生物的药物治疗更具临床转化前景。

引言

生命本质是持续的抗争。在细胞与分子层面，组织稳态依赖对损伤或丢失细胞的持续监控、修复与替换[1]。干细胞通过提供多能前体细胞维持组织更新[2]。与之相对，衰老细胞永久退出细胞周期[3]。细胞衰老可由端粒缩短（复制性衰老）或氧化损伤等随机事件触发，也可作为对抗癌基因激活的防御机制[4]。通过永久性复制停滞，衰老细胞防止突变扩散，成为基因毒性损伤的"储库"。这种衰老状态不仅导致复制停滞，还引发转录变化：抗凋亡增强并分泌促炎因子，即衰老相关分泌表型（SASP）。SASP进一步引发炎症反应，促进年龄依赖性功能障碍和疾病[5]。

衰老过程中干细胞减少的同时，衰老细胞积累现象显著[6]。通过细胞重编程（使体细胞再生）和衰老细胞裂解干预（清除衰老细胞），是恢复老年个体稳态、预防年龄相关疾病的重要策略。细胞重编程使分化细胞恢复可塑性并呈现干细胞特性。关键突破是终末分化细胞重编程为多能胚胎干细胞状态[7]。这种重编程逆转表观遗传年龄标志，证明成熟细胞可回归年轻状态[8]。虽然持续表达山中因子（OKSM）的小鼠出现畸胎瘤且寿命缩短[9,10]，但间歇性短期表达可缓解细胞和生理衰老特征[11-13]。后续多项研究提出该方法可用于人类抗衰老[14-18]，循环表达可在体外实现干细胞再生[19]。

清除衰老细胞被证实可逆转小鼠组织功能障碍并延长健康寿命[20,21]。近期研究使用FOXO4-DRI肽（通过干扰p53与FOXO4结合释放p53激活凋亡），清除衰老细胞可对抗SASP毒性，恢复老年小鼠运动功能、毛发密度和肾功能[22]。多项研究进一步探索不同衰老细胞裂解策略改善年龄相关衰退与疾病[6,23-26]。

衰老细胞积累与干细胞丢失并非独立过程。通过SASP，衰老细胞释放促炎因子导致慢性炎症和mTOR激活，最终引发干细胞耗竭[27]。这种相互作用提示衰老细胞裂解疗法可能与细胞重编程策略协同延缓年龄依赖性衰退。我们先前研究药物相互作用作为协同抗衰老干预[28]，本研究验证OKSM与衰老细胞裂解剂（Sen）联合治疗是否比单独干预更有效逆转衰老效应。在果蝇模型中，单独干预效果有限：OKSM延长最大寿命，Sen表达仅延长平均寿命。而联合干预显著延长平均与最大寿命，数据支持双重干预的协同作用——同时再生干细胞与清除衰老细胞。

结果

肠道干细胞模型验证双重干预效应

使用果蝇肠道干细胞（ISC）模型[34,35]，通过28天时间进程观察OKSM和Sen的单独及联合效应。7-28天所有实验组均观察到ISC数量显著增加（图1）。OKSM组（通过MyC效应）和Sen组（可能通过p53作用）均呈现ISC与过渡扩增细胞增加。值得注意的是，Sen单独表达时ISC增加显著（图1C），表明双重干预维持干细胞池的有效性。

寿命效应验证协同作用

持续表达OKSM对小鼠有害，但间歇表达有益[13]。我们通过温度敏感系统调控OKSM和Sen的表达周期：12小时/次，每周2次。结果显示：

单独OKSM干预：延长最大寿命
单独Sen干预：延长平均寿命
联合干预：显著延长平均和最大寿命（图4A）

分子机制揭示双重调控网络

RNA-seq分析显示：

泛表达模型：1282个差异基因（FDR 10%）聚类为7组。Sen下调细胞周期与DNA复制基因，OKSM上调脂质与氨基酸代谢基因，联合干预特异激活精氨酸/脯氨酸代谢。
ISC特异模型：3791个差异基因聚类为7组。OKSM上调细胞迁移与DNA复制，Sen激活Wnt/Hedgehog信号并抑制Toll/mTOR通路。
共享通路：812个基因涉及DNA复制、上皮迁移调控、炎症与代谢过程。