儿童精神疾病风险在该基因变异携带者中显著增加
核心发现
- 首个早发精神疾病的单基因病因：罕见的GRIN2A无效突变可直接导致精神分裂症、焦虑症和情绪障碍，且发病年龄始于儿童期而非通常的成年期。
- 精神疾病可独立出现：研究中6人仅患精神疾病而无智力障碍或癫痫，这意味着常规临床实践中该基因变异可能被遗漏，因为孤立性精神疾病通常不进行基因检测。
- 儿童精神分裂症风险激增87倍：携带GRIN2A无效变异的儿童精神疾病发病率较普通人群大幅升高，尽管该估算基于少量样本可能存在偏差。
- 氨基酸疗法展现希望：接受L-丝氨酸补充的4人均症状改善，包括幻觉和偏执完全缓解，表明针对此类遗传性精神疾病可能存在靶向治疗方法。
科学家已鉴定出单个基因的罕见突变，这些突变可能直接引发儿童期精神疾病，这一发现或将改变医生诊断和治疗精神障碍的方式。
在针对235名GRIN2A基因突变患者的研究中，研究人员发现某些变异不仅增加精神分裂症或焦虑症风险——它们似乎通过明确的生物机制直接导致这些疾病。该研究挑战了精神疾病由无数微小遗传变异共同作用形成（而非单个缺陷基因）的主流观点。
与普通人群相比，完全关闭基因功能的GRIN2A无效变异使精神分裂症风险提高87倍、情绪障碍风险提高近12倍、焦虑症风险提高6倍，尽管这些估算基于少量病例。此外，症状出现于儿童期或青春期早期而非成年期，且研究中6人仅患精神疾病而无该基因通常引发的智力障碍或癫痫。
发表于《分子精神病学》的论文结论指出：“GRIN2A无效变异似乎是首个导致早发性甚至孤立性精神障碍（如早发精神分裂症）的单基因病因。”
GRIN2A基因突变与精神疾病的明确关联
莱比锡大学医学中心的约翰内斯·R·莱姆克（Johannes R. Lemke）领导的国际团队最初并非研究精神疾病遗传学。他们调查了全球GRIN2A相关疾病登记库中的患者，主要是因儿童期癫痫或发育迟缓接受检测的个体。当研究人员向主治医师询问心理健康诊断时，一个规律显现。
在121名携带致病性GRIN2A突变的个体中，25人被诊断患有精神疾病。其中23人携带完全不产生功能性蛋白质的无效变异，占比高达92%。相比之下，在37名携带错义变异（仅改变蛋白质功能而不完全消除）的人群中，仅2人出现精神疾病。
研究团队将发现与芬兰500多万人长达21年的健康记录对比后，风险程度变得清晰。截至12岁，GRIN2A无效变异携带者的精神分裂症发病率是普通人群的87倍，尽管该估算仅基于4个病例。
莱姆克在声明中表示：“当前发现表明GRIN2A是首个已知能独立引发精神疾病的基因，这使其区别于迄今为止假设的多基因致病机制。”作为该医学中心人类遗传学研究所所长，他指出精神分裂症通常在青少年晚期至30岁出头发病，焦虑症和情绪障碍多始于青春期或成年早期。而在GRIN2A无效变异携带者中，这些疾病在8岁、10岁或12岁即开始显现。
基因如何破坏脑信号传导
GRIN2A基因提供指令，用于构建脑细胞上NMDA受体的GluN2A蛋白亚基。这些受体作为谷氨酸（大脑主要兴奋性化学信使）的看门人。若功能性GluN2A亚基不足，NMDA受体无法正常组装或达到细胞膜上的标准密度，由此导致的脑信号传导缺陷似乎会引发精神症状。
这与多基因风险评分不同——后者累加数千个常见遗传变异的微小影响。GRIN2A无效变异通过一步关键操作，从大脑信号传导机制中移除核心组件。
携带GRIN2A错义突变者与无效变异携带者在癫痫和智力障碍发生率上相似，但就精神疾病而言，仅无效变异带来显著风险。
精神疾病可独立于其他症状出现
研究中6人仅患精神疾病而从未出现智力障碍，其中2人甚至无癫痫史。若无已确诊GRIN2A突变的家族成员，这些个体很可能永远不会接受检测。
国际精神病遗传学协会的现行指南不建议对孤立性精神疾病进行基因筛查。由于研究中多数参与者最初因儿童期癫痫或发育问题接受基因检测，仅表现精神症状者可能被低估。GRIN2A无效变异导致的孤立性精神疾病真实发生率可能高于观察值。
氨基酸疗法展现前景
4名GRIN2A无效相关精神疾病患者接受了每日最高500毫克/千克剂量的L-丝氨酸补充治疗，持续一年以上，全部改善：一人幻觉完全消失；另一名偏执症状者症状缓解；第三人行为问题控制能力提升；第四人癫痫发作减少。
L-丝氨酸在大脑中转化为D-丝氨酸，有助于激活NMDA受体。由于含GluN2A的受体对D-丝氨酸反应较弱，提高全脑D-丝氨酸水平可能优先增强缺失GluN2A亚基者中活性不足的受体。
氯胺酮和苯环利定等阻断NMDA受体的药物，可在健康人群中引发幻觉和思维障碍。D-丝氨酸及相关化合物作为精神分裂症辅助治疗的临床试验结果参差不齐，但这些研究未筛选特定遗传病因。论文指出，异质性研究人群可能是某些NMDA受体靶向化合物在精神分裂症试验中未能显示稳定疗效的原因。
多个基因指向同一脑系统
GRIN2A加入少数明确关联精神分裂症风险的基因行列。最著名的案例是22q11.2缺失综合征，高达24%的成年患者发展为精神分裂症，但该缺失涉及多基因并导致可识别的发育迟缓和面部特征。另一基因SETD1A也与精神分裂症相关，但同样出现在严重神经发育障碍背景下。
2022年SCHEMA联盟研究分析了数万人遗传数据，仅鉴定出10个罕见变异显著提升精神分裂症风险的基因。其中两个编码谷氨酸受体亚基：GRIN2A对应NMDA受体，GRIA3对应AMPA受体。这一趋同现象表明谷氨酸信号传导缺陷至少驱动部分精神分裂症及相关疾病。
基因检测或成早发精神障碍常规手段
当儿童出现不明原因癫痫或发育迟缓时，基因检测已是常规手段；但青少年出现抑郁或精神分裂症时却非如此。
研究人员建议，识别特定分子缺陷可能通过实现靶向治疗改善患者预后。对GRIN2A无效变异携带者，L-丝氨酸补充提供了一种直接针对NMDA受体功能缺陷的合理疗法。
在同时患癫痫和精神疾病的患者中，精神症状通常在癫痫停止后出现。在多数有详细病历的案例中，精神障碍始于癫痫缓解后。
超过80%的GRIN2A无效相关精神疾病患者曾患癫痫，但癫痫发作与否无法预测谁将发展出精神疾病。
世界卫生组织数据显示，全球每8人中就有1人患有精神障碍。多数人永远无法获得症状的明确生物学解释，但对少数群体而言，病因可能写在DNA中——通过基因检测可发现，并有望通过针对特定分子缺陷的疗法治疗。
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