摘要
背景：既往研究很少调查青年卒中患者的非运动功能患者报告结局。本研究旨在评估这些结局在该人群中的流行率和模式，以确定未满足的医疗需求。
方法： 这项前瞻性队列研究纳入了2017年至2020年间在伦敦大学学院(UCL)医院超急性卒中单元收治的连续患者（年龄<55岁），诊断为缺血性卒中或脑内出血(ICH)。在6个月时，我们收集了八个非运动功能领域（焦虑、抑郁、疲劳、睡眠障碍、疼痛干扰、社交参与减少、肠功能障碍和膀胱功能障碍）的数据。我们评估了结局共现情况，比较了改良Rankin量表(mRS)评分（良好：0-1分 vs. 不良：2-5分）的流行率差异，并进行多变量逻辑回归分析以确定每种不良结局及高非运动功能结局负担（≥3种不良结局）的预测因素。
结果： 我们纳入了493/527（94%）名符合条件的患者（中位年龄48岁，IQR 41-52岁；33%为女性；82%为缺血性卒中）。最常见的是疲劳（55%）、社交参与减少（47%）和睡眠障碍（46%）。不同mRS评分组间的流行率无显著差异。91%的患者报告≥1种不良结局；27%报告≥4种。焦虑的预测因素包括脑内出血（OR 1.92；95% CI 1.11至3.33；p=0.019）和较高教育水平（教育剥夺每增加一个十分位数，OR 1.12；95% CI 1.03至1.22；p=0.012）。疼痛干扰的预测因素为入院时卒中严重程度（美国国立卫生研究院卒中量表每增加10分，OR 1.54；95% CI 1.05至2.25；p=0.025）。
结论： 卒中后6个月，青年成人中不良非运动功能结局很常见，即使mRS评分为0-1分（表明功能恢复良好）的患者也是如此。此外，非运动功能结局很少单独发生，这凸显了早期全面筛查、识别和管理的必要性。
- 卒中
- 康复
- 生活质量
- 患者结局评估
- 改良Rankin量表
数据可用性声明
数据可根据合理要求提供。支持本研究结果的衍生数据请求将由通讯作者考虑。
本研究的新增内容
- 这项基于医院的前瞻性队列研究表明，不良患者报告的非运动功能结局在青年卒中患者中很常见，且很少单独发生。疲劳、参与社交角色和活动能力下降以及睡眠障碍最为普遍。良好（0-1分）与不良（2-5分）mRS评分患者之间的相似流行率表明，良好的功能恢复（由mRS定义）不一定等同于非运动功能领域的良好结局。
本研究可能对研究、实践或政策的影响
- 这些发现突显了早期识别和管理不良非运动功能结局的必要性，而传统测量方法（如mRS）无法捕捉这些结局。需要更大规模的基于人群的研究来确定这些结局的预测因素和进展，同时需要高质量的干预研究来解决当前在最佳管理方法方面的证据缺口。 together，这项研究可为有效干预和康复途径提供信息，从而改善青年卒中患者的职能独立性、重返工作岗位的可能性及整体生活质量。
引言
患者报告的非运动功能结局 increasingly 被认为是卒中后的常见后果和研究重点。据报道，英国卒中人群中抑郁和焦虑的10年流行率分别高达29%和38%，而一般人群中轻度至中度抑郁或焦虑的背景水平为22%。卒中人群中疲劳的流行率为48%，与重返有偿工作能力下降相关——这一结局对青年卒中患者尤为重要，因为他们通常处于经济上最具生产力和需求最高的就业阶段。重返职场能力下降进一步导致了巨大的生产力相关经济损失，整个欧洲因卒中导致的过早死亡和工作日损失估计每年造成约120亿欧元的损失。
关于青年卒中人群患者报告的非运动功能结局的现有文献有限，因为大多数研究主要关注老年人群（平均年龄超过70岁），并经常排除脑内出血(ICH)患者。此外，青年患者的研究主要关注一两个孤立的结局，很少评估更广泛的非运动功能结局或它们的共现情况。这一缺口突显了对青年卒中人群进行患者报告的非运动功能结局全面评估的必要性。
改良Rankin量表(mRS)被广泛用作卒中后唯一的结局测量工具；然而，它主要评估残疾和职能独立性，可能缺乏足够的细节来捕捉非运动健康领域的变化，而这些变化是生活质量的重要决定因素。例如，一项小型研究发现，超过一半mRS评分良好（即0-1分）的卒中患者经历再整合限制，三分之一有抑郁。这表明仅依靠mRS作为卒中后结局测量可能低估卒中的影响。
为解决这些缺口，我们的目标是：(1) 评估青年卒中患者中不良非运动功能结局（焦虑、抑郁、疲劳、睡眠障碍、疼痛干扰、社交参与减少以及肠膀胱功能障碍）的流行率和模式（即总体负担和共现情况），以确定该人群中的未满足需求；(2) 评估这些结局在多大程度上被mRS捕获；以及(3) 确定每种不良结局和高非运动功能结局负担（≥3种不良结局）的预测因素。
方法
研究设计与人群
本研究是伦敦大学学院(UCL)青年卒中系统评估研究(ULYSSES)的一部分，这是一项前瞻性基于医院的队列研究，调查青年成人卒中的原因和后果。ULYSSES研究纳入了2017年1月1日至2020年1月1日期间在伦敦大学学院医院超急性卒中单元(UCLH HASU)收治的连续青年成人（<55岁），临床诊断为急性缺血性卒中或脑内出血（经CT或MRI由顾问神经放射学家确认）。UCLH HASU为来自伦敦北部五个行政区（巴尼特、卡姆登、恩菲尔德、哈林盖、伊斯灵顿）约160万人口提供专业卒中护理。
数据收集与随访
研究从业者可完全访问医院电子健康记录系统，能够提取常规临床数据，包括患者人口统计学、病史、入院卒中严重程度（由美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS测量）以及入院和出院时的职能独立性（使用mRS评估）（风险因素定义见补充表S1）。缺血性卒中使用急性卒中治疗Org 10 172试验分类。脑内出血使用改良CLAS-ICH分类分为可能的脑小血管疾病；大血管；其他继发原因；以及病因未确定。提取的数据经过完整性和一致性检查。本研究按照观察性常规收集数据研究报告规范进行报告。
社会经济剥夺程度使用多重剥夺指数(IMD)计算，这是一个相对剥夺的多领域测量指标。IMD将英格兰32,844个小区域（低层超级输出区(LSOA)，每个约1500名居民）从最剥夺到最少剥夺进行排名，然后分为10个十分位数。十分位数范围从1（最剥夺的10%）到10（最少剥夺的10%）全国邻里。我们通过将患者邮政编码与其对应的LSOA匹配来确定患者是否生活在社会经济剥夺地区，然后获取其IMD十分位数及各子领域十分位数（表1为定义）。
所有患者均被邀请在出院后6个月参加随访评估。随访评估由训练有素的从业者作为常规临床护理的一部分进行，主要通过门诊诊所就诊和电话预约。同时收集6个月mRS评分，良好评分定义为mRS 0-1。为适应中重度损伤患者（如沟通困难或显著职能残疾，mRS 4-5），提供了额外支持措施，包括家访和邮寄问卷，以减轻患者负担。在语言障碍情况下，亲属协助翻译文件。
患者报告的非运动功能结局测量
我们在6个月随访时使用患者报告结局测量信息系统-29(PROMIS-29)和巴氏指数评估了一系列患者报告的非运动功能结局。
PROMIS-29评估七个健康领域：焦虑、抑郁、疲劳、睡眠障碍、疼痛干扰、参与社交角色和活动能力以及身体功能。由于我们关注非运动功能结局，我们包含了除身体功能外的所有领域。选择PROMIS-29而非个别特定领域工具，是因为它允许在一个标准化工具内全面评估多个非运动功能领域，减少随访时的患者负担。它在慢性疾病人群中也表现出强大的心理测量性能。焦虑、抑郁、疲劳、睡眠障碍和疼痛干扰基于患者过去7天的经历进行评估，而参与社交角色和活动能力领域反映其当前状况。睡眠障碍领域要求患者反思其睡眠质量以及是否有入睡困难，而疼痛干扰测量疼痛干扰日常活动的程度，而非疼痛强度本身。
PROMIS-29领域评分在T量表上标准化，平均值为50，标准差为10，较高分数表示健康状况更差。不良非运动功能结局定义为标准化领域评分≥55，代表比一般人群平均水平至少高出半个标准差，这被认为表示轻度症状。
巴氏指数评估10项日常生活活动，包括进食、洗澡、梳洗、穿衣、肠控制、膀胱控制、如厕、椅子转移、移动和爬楼梯。我们关注非运动功能症状，仅包含肠和膀胱控制领域，通过患者自评进行评估。对于肠控制，患者报告为：(1)完全控便；(2)偶尔失禁（即偶尔意外）；或(3)失禁或需要灌肠。对于膀胱控制，患者报告为：(1)完全控尿；(2)偶尔失禁；或(3)失禁或需导尿且无法自理。只有报告失禁、需要灌肠或导尿且无法自理的患者才被归类为有肠或膀胱功能障碍。
统计分析
使用STATA V.18进行数据分析。如果ULYSSES队列中的患者在6个月随访时完成了PROMIS-29和/或巴氏指数，则纳入当前分析。使用描述性统计总结患者人口统计学和临床特征。根据视觉直方图和Q-Q图，所有连续变量呈非正态分布，因此报告为中位数（IQR）。缺失数据使用成对删除处理。对于每个非运动功能结局领域，仅包含该特定结局测量可用数据的患者，并使用适当的分母。
使用描述性统计描述每个非运动功能结局领域的流行率。使用Pearson的χ²检验或适当的Fisher精确检验比较良好（0-1）和不良（2-5）mRS评分患者之间的流行率差异。通过计算每位患者报告的结局领域数量评估不良结局的共现情况。对于八个非运动功能结局领域中的每一个，确定单独报告该领域或与一个或多个其他领域组合报告的患者比例。为进一步探索共现模式，构建共现矩阵以量化同时经历每对结局领域的患者百分比。
为确定与高非运动功能结局负担（≥3种不良结局）相关的患者人口统计学和临床特征，使用Pearson χ²检验或Fisher精确检验比较分类变量，使用Wilcoxon秩和检验比较连续变量。单变量分析中p值<0.2的变量输入多变量逻辑回归模型。对于每种不良非运动功能结局，进行未调整的逻辑回归分析以探索与基线特征的关联，将p<0.2显著的变量纳入每个结局的调整逻辑回归模型。我们认为p<0.05显著的变量是结局的预测因素。
数据来源和伦理声明
ULYSSES是北伦敦和中伦敦卒中调查组(SIGNAL)登记处的子研究。SIGNAL获得了UCLH NHS基金会信托治理审查委员会的批准，作为综合临床护理计划的持续服务评估（5-201920-SE），以及伦敦东南研究伦理委员会（24/LO/0368）；因此，不需要知情患者同意。
结果
患者人口统计学和临床特征
ULYSSES队列包括552名确诊为急性缺血性卒中或脑内出血的患者。25/552（4.5%）名患者在6个月时间点前死亡，留下527/552（95%）名患者符合随访评估条件。34/527（6.5%）名患者无法联系上而失访（n=30）或拒绝临床随访（n=4）。总共493/527（94%）名患者完成了至少一项患者报告的结局测量（即PROMIS-29或巴氏指数），并纳入分析（中位年龄48岁，IQR 41-52岁；34%为女性；52%为白人）（患者选择流程图见图1）。403/493（82%）名患者为缺血性卒中，90/493（18%）名为脑内出血（分析中包含的患者基线特征见补充表S2）。随访期结束时，461/493（94%）名患者完成了PROMIS-29问卷，477/493（97%）名患者完成了巴氏指数。
不良非运动功能结局的流行率
最常见的不良非运动功能结局是疲劳254/461（55%，95% CI 50至60%）、参与社交角色和活动能力下降216/461（47%，95% CI 42至52%）以及睡眠障碍212/461（46%，95% CI 41至51%）（见图2）。163/461（35%，95% CI 31至40%）名患者有焦虑，149/461（32%，95% CI 28至37%）名患者有抑郁。82/461（18%，95% CI 14至22%）名患者报告疼痛干扰。122/477（26%，95% CI 22至30%）名患者报告肠功能障碍，72/477（15%，95% CI 12至19%）名患者报告膀胱功能障碍。值得注意的是，每个不良结局的报告比例在良好（0-1）与不良（2-5）mRS评分患者之间无显著差异（见补充表S3）。
不良非运动功能结局的共现情况
大多数患者（91%）报告至少一种不良非运动功能结局。27%报告≥4种不良结局，24%报告两种，22%报告三种，18%报告一种不良结局（见图3A）。
我们检查了每种不良结局与1、2、3或≥4个额外非运动功能结局领域组合发生的频率。在所有领域中，不良结局最常与2、3或≥4个额外结局共存（见图3B）。肠和膀胱功能障碍与最高负担的共存结局相关，分别有33%和36%的患者报告这些症状同时伴有≥4个其他不良非运动功能结局。
疲劳和社交参与减少是最常共存的结局，30%的患者同时报告这两种症状（见图4）。疲劳也常与睡眠障碍（24%）、抑郁（22%）和焦虑（21%）共存。另一个值得注意的共存情况是睡眠障碍和社交参与减少之间（21%）。
每种不良结局和高非运动功能结局负担的预测因素
我们未识别出高非运动功能结局负担（即≥3种不良结局）（见表2-3）或八个非运动功能结局领域中六个的独立预测因素。在单变量分析中达到纳入阈值（p<0.2）时，IMD十分位数和IMD各子领域的十分位数被纳入多变量模型，但与高非运动功能结局负担或任何个别非运动功能结局均无显著关联。两种特定的非运动功能结局有显著预测因素。6个月时的焦虑由基线因素预测，包括脑内出血（OR 1.92；95% CI 1.11至3.33；p=0.019）和较高教育水平（教育剥夺每增加一个十分位数，OR 1.12；95% CI 1.03至1.22；p=0.012）。疼痛干扰由入院卒中严重程度预测（NIHSS每增加10分，OR 1.54；95% CI 1.05至2.25；p=0.025）（见补充图S1）。
讨论
我们的研究表明，即使通过mRS测量无残疾的青年患者，卒中后6个月仍经常面临患者报告的不良非运动功能结局的高负担。尽管在家庭、护理人员或临床团队看来似乎完全康复，但这一群体可能与"隐藏"的非运动功能结局作斗争，这些结局可能对其生活质量产生重大不利影响。这一发现凸显了mRS在捕捉青年成人卒中影响方面的局限性，表明mRS 0-1可能不适合定义"良好"结局。相反，可能需要全面的、特定领域的评估方法来准确评估恢复的非运动功能方面。
与早期研究一致，疲劳是最常报告的不良结局，影响55%的患者。参与社交角色和活动能力下降（47%）和睡眠障碍（46%）在该队列中也经常报告。我们关于睡眠障碍的发现与类似研究一致，这些研究发现36%-41%的患者经历睡眠困难。值得注意的是，这些结局的流行率与较老的英国卒中人群（平均年龄71岁）的发现相当，其中疲劳、社交参与减少和睡眠障碍的报告率分别为57%、55%和54%。这表明不良非运动功能结局在青年卒中患者中同样普遍。
焦虑和抑郁已在青年卒中后成人中进行研究，但其报告的流行率差异很大，抑郁比例从17%到46%不等，焦虑从19%到40%不等。这种差异可能是由于研究间结局测量、临界阈值和随访持续时间的差异。最近的荟萃分析确定了抑郁的汇总流行率为31%，焦虑为39%。与这些发现一致，我们队列中32%的患者报告抑郁，35%报告焦虑。
很少有研究调查青年成人卒中后患者报告的不良非运动功能结局的共现或重叠。在我们的队列中，91%的患者报告至少一种不良非运动功能结局，同时发生2、3或≥4个额外领域的现象很常见。肠和膀胱功能障碍最可能与其他多个领域共存，分别有33%和36%的患者报告这些症状同时伴有≥4个其他不良非运动功能结局。这些发现与较老的英国卒中人群（平均年龄71岁）的类似研究结果形成对比，后者患者更可能报告一种不良结局同时仅伴有另一个额外领域。我们的结果表明，不良非运动功能结局很少单独存在，尤其是在青年患者中。
疲劳是最常与其他症状组合发生的结局，特别是社交参与减少、睡眠障碍、抑郁和焦虑。在我们的研究中，22%的患者同时经历疲劳和抑郁，这是卒中后常见的症状群。此外，疲劳经常与参与社交角色和活动能力下降（30%）共存，这可能导致重返工作困难。先前研究表明，卒中后疲劳水平越高，重返工作的可能性越低。疲劳、工作参与减少和财务压力的循环可能加剧非运动功能症状并阻碍整体恢复。青年成人可能有更大的个人、社会和财务责任，因此可能受到这些症状的不成比例影响，进一步强调了有针对性的干预和定制康复途径的必要性。此外，这些非运动功能结局在6个月时的持续存在可能与早期识别和治疗的缺口有关。例如，如果疲劳是由睡眠障碍或抑郁引起的，可能通过早期干预预防。在恢复的早期阶段解决这些问题至关重要，因为延迟护理可能为重新融入日常生活和社区（包括重返工作）创造额外障碍。
我们未识别出高非运动功能结局负担（≥3种不良结局）的独立预测因素，这凸显了识别最可能从早期针对性干预中受益的患者的困难。然而，焦虑由脑内出血和较高教育水平（由教育剥夺十分位数增加表示，十分位数1代表教育剥夺最严重的地区，十分位数10代表剥夺最少的地区）预测，而疼痛干扰由严重卒中预测。
大型基于人群的研究已确定卒中后焦虑的各种预测因素，但这些研究并未专门关注青年患者。在伦敦南部队列中，预测因素包括女性、吸烟、无法工作和严重卒中。另一项研究发现脑内出血和既往卒中或短暂性脑缺血发作为额外预测因素。脑内出血作为更严重的卒中形式，可能与恢复挑战相关的焦虑。病变位置也可能导致焦虑增加，尽管我们在研究中未调查这一点。此外，我们发现较高教育水平与焦虑相关，可能表明这些患者对卒中相关风险有更高的认识，可能增加对复发或恢复挑战的担忧。
与我们的发现一致，几项基于人群的研究发现疼痛与卒中严重程度相关。我们未收集特定卒中后疼痛综合征的信息；然而，这种关联的可能原因包括影响丘脑的病变和增加的感觉障碍。
本研究的一个优势是连续纳入所有到UCLH HASU就诊的缺血性卒中或脑内出血患者，以及高随访率（94%）。UCLH HASU是伦敦八个提供专业卒中护理的中心之一，为来自伦敦北部五个行政区约160万人口提供服务。我们队列中的大多数患者居住在伦敦北部和中部地区，较小比例来自该区域外或海外（见补充表S2）。这种广泛的地理分布支持我们的发现在类似城市和多民族人群中具有可推广性。
然而，本研究有几个局限性。小样本量限制了我们识别每种不良非运动功能结局预测因素的能力。此外，我们未调查与放射学特征（如病变位置和小血管疾病负担）的关联，未来研究应探索这一点。选择偏倚可能影响了我们的发现，因为拒绝临床随访、失访或在6个月随访评估前死亡的患者可能经历了更高水平的不良非运动功能结局。社会经济剥夺是在地理层面而非个人层面测量的，限制了其准确性。我们使用PROMIS-29的保守阈值来识别不良非运动功能结局，遵循指南建议根据症状严重程度对患者进行分类。虽然这种方法允许纳入症状较轻的患者，但更严格的临界值可能识别出更严重的病例。虽然PROMIS-29在慢性疾病人群中表现出强大的心理测量性能，但尚未在卒中人群中正式验证，限制了在此背景下解释领域评分的确定性。此外，我们没有卒中前非运动功能症状的数据，难以确定哪些症状与卒中相关或预先存在。同样，我们未收集患者可能接受的临床干预、康复或心理支持的详细信息，这些可能影响不良非运动功能结局随时间的进展或改善。
总之，本研究突显了青年卒中患者中患者报告的非运动功能结局的重要负担。这些发现强调了在临床实践中早期识别、康复和管理非运动功能结局的必要性。鉴于目前关于非运动功能症状最佳管理的低质量证据，迫切需要高质量的干预研究来指导有效的康复策略。确定风险最高的患者很重要，以便为他们标记增强护理计划并针对特定干预或转介到社区网络，从而改善职能独立性、重返工作的可能性和整体生活质量。
非运动功能症状出现的时机和长期影响尚不清楚。一些症状可能在卒中后立即出现、出院后或恢复期后期（即6个月后）出现。2023年国家卫生与临床优化研究所指南建议对所有卒中患者进行6个月审查，为非运动功能症状的常规评估提供了关键机会。我们的发现支持将这些评估纳入正式审查。然而，尚不清楚症状是否会在此时间点后继续进展或是否需要额外评估。需要进一步研究来了解这些症状在这一特定年龄组中的预测因素和长期轨迹，以及对增加支持服务的潜在需求。
此外，未来研究应调查青年成人卒中的更广泛心理社会和职能后果，特别是关于他们重返工作和维持社交角色的能力。青年卒中患者通常处于经济上最具生产力和需求最高的就业阶段，可能面临额外的独特挑战，如照顾责任。现有的卒中康复资源主要针对老年卒中患者，应进行调整以解决青年患者的问题。开发有针对性的干预和支持系统对改善青年卒中患者的长期恢复和促进重新融入日常生活至关重要。
数据可用性声明
数据可根据合理要求提供。支持本研究结果的衍生数据请求将由通讯作者考虑。
伦理声明
患者出版同意
不适用。
伦理批准
本研究涉及人类参与者，并获得（1）伦敦大学学院医院(UCLH)NHS基金会信托治理审查委员会（5-201920-SE）和（2）伦敦东南研究伦理委员会（24/LO/0368）的批准。伦敦大学学院青年卒中系统评估研究(ULYSSES)是北伦敦和中伦敦卒中调查组(SIGNAL)登记处内的子研究。SIGNAL获得伦敦大学学院医院(UCLH)NHS基金会信托治理审查委员会批准，作为综合临床护理计划的持续服务评估（5-201920-SE）。它还获得伦敦东南研究伦理委员会（24/LO/0368）的批准。由于所有程序都是标准患者护理的一部分，因此6个月随访的书面知情同意被豁免。
脚注
- 贡献者 RM, HO, RS, AC, DJW：研究概念和设计。RM, HO, JM：数据获取。RM, GA：数据分析。RM, GA, HO, JM, GB, APL, SML, RJP, RS, AC, DJW：数据解释。RM, GA, HO, JM, GB, APL, SML, RJP, RS, AC, DJW：起草和/或修订重要知识内容的手稿。所有作者批准了手稿的最终版本。DJW是本工作的担保人。
- 资金 北伦敦和中伦敦卒中调查组(SIGNAL)登记处由国家卫生与护理研究所(NIHR)UCLH生物医学研究中心资助。
- 竞争利益 无申报。
- 来源和同行评审 未委托；外部同行评审。
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