1. 引言
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，影响约1-2%的65岁以上人群[1]。其主要病理特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的选择性丧失[2]、含有错误折叠α-突触核蛋白的路易小体形成[3]以及黑质纹状体多巴胺能通路的继发性破坏[4]。临床表现包括运动症状（运动迟缓、僵硬、震颤和姿势不稳）[5]和非运动症状（认知功能障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍）[6]。理解帕金森病（PD）潜在的多方面病理生理机制对于开发疾病修饰疗法和改善临床结果至关重要。
针对"帕金森病：从病理生理学到新型治疗方法"特刊，共有10篇论文（9篇研究论文和1篇综述）经过严格的同行评审过程。这些研究从神经科学的角度，聚焦于分子和遗传机制、神经保护治疗策略以及诊断创新。
2. 分子遗传机制与细胞通路
近期研究显著推进了我们对帕金森病遗传结构和分子病理生理学的理解，揭示了新的治疗靶点和机制见解。
2.1 遗传异质性与人群特异性变异
Salemi等人（2023年）利用下一代测序（NGS）技术研究了西西里帕金森病患者队列中的遗传变异。研究团队使用包含162个基因的定制基因面板分析了126名患者的DNA。最常见的变异发现于LRRK2、GBA、POLG和PRKN基因中，其中一些变异此前未与帕金森病相关联。该研究表明，推进遗传学理解可能提高诊断准确性并支持新型治疗策略的开发。
Bispo等人（2023年）进一步阐明了特定遗传变异对治疗反应的影响，他们研究了PRKN基因突变[7]与左旋多巴诱导的运动障碍（LID）[8]之间的关联。LID是左旋多巴治疗5年后约40-50%帕金森病患者出现的致残性并发症[9]。出现运动障碍的患者通常症状发作年龄较轻、帕金森病持续时间较长、治疗时间较长，并接受了较高的左旋多巴等效日剂量。然而，在研究的PRKN变异与LID发生之间未发现统计学上显著的关联。
2.2 线粒体功能障碍与神经炎症级联
Guedes等人（2023年）综述了微小RNA（miRNAs）在帕金森病发病机制中的作用，强调了它们在包括线粒体功能障碍和免疫激活在内的关键致病机制中的参与。该研究还强调了肠-脑轴，讨论了肠道微生物群变化如何与miRNAs相互作用，作为帕金森病发展的潜在生物标志物。作者提出miRNAs可作为新型疾病修饰策略的潜在生物标志物和治疗靶点[10]。
2.3 α-突触核蛋白蛋白稳态与聚集通路
Seo和Yeo（2023年）研究了Serping1小干扰RNA在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中对α-突触核蛋白调控的影响。他们证明Serping1 siRNA降低了结肠中的Serping1和α-突触核蛋白表达，同时减轻了大脑中α-突触核蛋白的聚集。这些发现表明Serping1可能是帕金森病的潜在治疗靶点，尽管其调控α-突触核蛋白聚集的分子机制仍需进一步阐明。
3. 神经保护策略与治疗创新
当代研究聚焦于识别和验证能够阻止或减缓疾病进展同时改善临床症状的神经保护化合物和新型治疗方法。
3.1 基于天然化合物的神经保护
由于其多靶点机制和良好的安全性，天然化合物的神经保护潜力已引起广泛关注。
槲皮素纳米晶体：Lakshmi等人（2023年）使用网络药理学和体内模型探索了槲皮素纳米晶体（QNCs）的治疗潜力。QNCs展示了对多巴胺受体D2和D4的调节作用，这在帕金森病进展中至关重要[11]。在小鼠中，QNCs比标准槲皮素更有效地改善运动障碍、减少氧化应激、恢复多巴胺水平并减轻神经元损伤。这些发现表明QNCs是帕金森病治疗的有前景候选物，具有增强的生物利用度。
甘草查尔酮D：Oh等人（2023年）研究了甘草查尔酮D（LCD）在源自患者特异性诱导多能干细胞（iPSCs）的原始神经干细胞（pNSCs）中的神经保护作用。在MG132诱导的氧化应激下，LCD通过调节EGFR/AKT和JNK信号通路减少细胞死亡。从机制上讲，LCD直接与JunD结合，调节其表达，这表明LCD可能是预防帕金森病相关病理表型的潜在抗氧化剂[12]。
烟酰胺：Rehman等人（2022年）研究了烟酰胺（NAM）在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中的神经保护作用。NAM治疗缓解了运动功能障碍，减少了α-突触核蛋白积累，并恢复了酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体水平。从机制上讲，NAM增强了Nrf2/HO-1信号传导以对抗氧化应激，同时抑制Toll样受体4、磷酸化核因子κB和环氧化酶-2以减轻神经炎症。
药用蘑菇组合：Cordaro等人（2022年）研究了猴头菇（Hericium erinaceus）和云芝（Coriolus versicolor）在调节神经炎症和氧化应激方面的协同作用。使用鱼藤酮诱导的小鼠模型，口服这些化合物（单独或组合）降低了核因子κB介导的炎症信号传导并增强了Nrf2相关的抗氧化反应。这些效应防止了多巴胺能神经元丧失和α-突触核蛋白积累，同时缓解了运动和非运动障碍。
3.2 精准放射外科干预
Goc等人（2023年）报告了评估无框架CyberKnife立体定向放射外科用于帕金森病患者震颤管理的II期临床试验结果。23名患者接受了70至105 Gy的单次分割剂量。研究结果表明，大多数患者获得了显著的震颤控制，且90 Gy以下的剂量与较少的不良反应相关。对于不符合深部脑刺激条件的患者，这种方法可能是一种替代方案[13]。
4. 代谢组学生物标志物发现
Gatarek等人（2022年）对帕金森病患者的血浆样本进行了全面的代谢组学分析，以识别潜在的生物标志物并揭示与疾病相关的代谢通路。该研究确定了帕金森病患者血浆中与氨基酸代谢、三羧酸循环代谢和线粒体功能相关的异常代谢变化，为进一步研究发病机制、进展监测和治疗效果评估提供了机会。
5. 未来方向与临床转化
帕金森病研究的最新进展在理解疾病机制、开发治疗策略和改善诊断能力方面展示了显著进步。有几个关键领域需要特别关注。
5.1 精准医学实施
遗传分析、生物标志物评估和个性化治疗算法的整合代表了帕金森病管理向精准医学的范式转变。未来的研究应侧重于开发包含遗传变异、蛋白质生物标志物和代谢组学的综合诊断面板，以指导个性化治疗决策。
5.2 疾病修饰治疗开发
将有希望的临床前发现转化为临床应用需要通过设计良好的临床试验进行严格验证。应特别强调开发同时靶向多条病理生理通路的联合疗法，这可能提供协同神经保护效应。
5.3 早期检测与干预
识别前驱期生物标志物并为高风险个体开发干预措施是关键的研究领域。在临床前期进行早期治疗干预可能为疾病修饰和改善长期结果提供最大潜力。
6. 结论
近期研究表明，对帕金森病病理生理学和治疗开发的理解取得了重大进展。关键发现揭示了遗传因素、线粒体功能障碍、蛋白质聚集和神经炎症之间在前所未有的分子细节水平上的复杂相互作用。
对天然神经保护化合物和创新疗法（如精准放射外科）的探索显示出临床应用的前景。通过代谢组学的生物标志物发现和改进的诊断方法正在推进早期检测和干预能力。
展望未来，该领域正通过整合多组学数据与临床表型分析向个性化医学迈进。未来优先事项包括将机制见解转化为有效治疗、开发稳健的诊断生物标志物面板，最终创建疾病修饰疗法，将帕金森病从进行性疾病转变为可管理的疾病。
致谢
我要向所有在此特刊"帕金森病：从病理生理学到新型治疗方法"中发表宝贵工作的作者表示深深的感谢，他们的贡献使该特刊取得了成功。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
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