仅几毫米大小的培养细胞簇自组装成三维结构，看起来可能只是微小的斑点。但这些被称为器官芯片的组织使科学家能够以前所未有的方式研究健康和疾病中的生物过程——并寻找潜在的新治疗策略。
这是因为器官芯片可以模拟各种人体组织的许多解剖和功能特征，对于某些组织类型，可以比细胞系或动物模型更高效地创建。它们的三维组织结构可以捕捉器官结构和细胞关系的大部分复杂性，这可能与真实患者组织更为相关。而来自患者的器官芯片可能提供更接近精准医学的个体化疾病模型。
麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所及全球各地的研究人员多年来一直在开发和完善各种器官芯片的培养方法。在过去的几年里，这些方法已经发展到足以让研究人员以可靠、可重复的方式衍生器官芯片，使其成为一种具有许多优势的可行研究工具。
器官芯片比完整的器官或实验室动物更容易进行实验室测试。它们可以进行基因工程改造或用化学物质处理，以探索特定基因、蛋白质或通路的工作原理。它们也适合高分辨率成像和单细胞基因组学或转录组学，揭示各种科学见解。
以下是Broad研究所三个研究团队衍生和使用不同类型器官芯片以寻找新药物靶点和发现疾病机制的快照。
脑器官芯片：神经发育疾病的窗口
作为发育神经生物学家，研究所成员Paola Arlotta想要了解人脑的发育和功能，特别是控制我们最复杂——可以说是最人性化——行为的大脑皮层。但研究啮齿动物和神经元细胞系只能带她走这么远。
"与我们最亲近的亲戚相比，人脑已经通过进化发生了变化，"Arlotta说，她同时也是哈佛大学干细胞和再生生物学系主任以及Broad研究所Stanley精神疾病研究中心(Paola Arlotta laboratory)的副成员。"因此，通过研究其他物种的大脑，我们只能了解关于我们自己大脑如何形成的部分信息。"
人类脑器官芯片可以填补这一空白。这些葡萄干大小的器官芯片缺乏血管和可识别的大脑结构或层次，但在超微结构水平上，组织看起来与真实大脑几乎无法区分，具有大多数关键细胞类型、神经元之间的连接，甚至活跃的电路。
如果脑器官芯片是从与精神分裂症和自闭症等复杂精神或神经发育障碍相关的基因变异的细胞中生长出来的，它们可能会以比非人类模型更有信息量的方式重演这些遗传变化的影响。"我们从来没有合适的实验系统来询问疾病风险基因中的突变在人脑中做了什么，而这正是器官芯片真正给我们的，"Arlotta说。
她和她的实验室花了几年时间改进器官芯片协议，并开发方法使组织生长更长时间——几个月到几年——以更好地代表大脑成熟的后期阶段。在2019年发表在Nature上的一篇论文中，Arlotta和她的同事展示了他们可以生成长期生长的器官芯片，这些器官芯片可以制造出全部皮层细胞类型，即使是从不同的干细胞和在不同的生长条件下产生。
"最重要的是，器官芯片可以可重复地制造皮层细胞，每次在每个器官芯片中制造相同的一组细胞，"她说。
生成脑器官芯片的可靠方法使Arlotta的团队现在可以利用它们来解析神经发育障碍的生物复杂性，包括自闭症。自闭症通常与复杂的遗传背景相关，其中许多不同的基因变异可能对这种疾病有贡献。但在罕见情况下，与自闭症相关的特征的发展可能与一个或几个特定突变密切相关。Arlotta的团队正在生成携带这种与自闭症相关突变的器官芯片，然后将它们与来自相同细胞系但没有突变的器官芯片进行比较。
Arlotta指出，"这种类型的工作是基础性的"，用于了解遗传变化如何随时间影响脑回路的功能。研究人员还可以比较在不同遗传背景中包含相同突变的脑器官芯片，Arlotta认为这将对疾病的表型表现产生强烈影响。也许有一天，从自闭症个体细胞中生成的脑器官芯片可以进一步阐明潜在遗传学的广度和多样性。
她说，器官芯片并不是要取代小鼠和其他模型系统。但对于某些问题，它们提供了一种以前不可能的前进方式：在人体组织中研究疾病的机会。"尽管这些器官芯片可能仍然很原始，但它们打开了一扇以前从未打开过的门，"Arlotta说。"我相信我们有责任抓住这个机会，以这种新的、有希望的方式研究这些疾病的遗传学。"
肾器官芯片：药物发现平台
"肾脏的复杂性仅次于人脑，"研究所成员Anna Greka说，她是一位细胞生物学家，也是布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的医生。器官芯片可以捕捉这种复杂分层器官的更多3D结构。
Greka的团队已经证明，肾器官芯片可以作为人类肾脏的高度可重复、高质量的代表。在去年发表在Nature Communications上的一篇论文中，他们分析了来自49个器官芯片的超过450,000个单个细胞，这些器官芯片是通过广泛使用的方法从四位不同性别和年龄的人中衍生出来的。该团队表明，这些器官芯片彼此之间以及与肾脏之间都高度可比。
同时，Greka的实验室正在展示器官芯片作为药物发现疾病模型的潜力。在她描述为"培养皿中的小型有效性试验"中，她的团队从三位患有称为黏蛋白1肾病的遗传性疾病患者的捐赠细胞中衍生出器官芯片，并将它们与从患者未受影响的兄弟姐妹中衍生的器官芯片进行比较。正如2019年发表在Cell上的一篇论文中所述，研究人员在患者器官芯片的肾小管中发现了错误折叠的突变黏蛋白1蛋白被困住，就像在他们的器官中一样。
有了这些知识，该团队测试了潜在的药物化合物，并发现一种化合物在器官芯片中消除了突变蛋白，也在经过基因工程改造以具有相同错误折叠蛋白的小鼠肾脏中消除了突变蛋白。他们将药物的靶点确定为一种称为TMED9的分子，并表明它在患者器官芯片中突变蛋白积累的地方被上调。"我们能够利用器官芯片作为一个系统，获得对这种疾病可能的机制甚至治疗方法的洞察，"Greka说。
她希望在此基础上探索患者遗传背景的作用。"我们并非都以相同的方式患上疾病。我们的遗传背景和易感性可能与此有关，"Greka说。器官芯片"可以将个别患者的遗传背景带入我们的研究中，并向我们展示这如何影响我们在人类疾病表现中看到的变异性。这是通往数千种目前无法治愈疾病的急需的精准疗法的一条有希望的途径。"
TMED9研究表明器官芯片在探索机制和临床相关问题方面的力量，但真正的证明将是第一个器官芯片开发的治疗药物获得批准，Greka说。包括波士顿生物技术公司Goldfinch Bio在内的几家生物技术公司已经开发了肾器官芯片平台，以将候选分子推向临床。
肿瘤器官芯片："癌症研究的未来"
几十年来，癌细胞系一直是癌症研究的主力军，但研究所科学家Jesse Boehm表示，从患者肿瘤细胞生长的肿瘤器官芯片更容易、更快地制作。他的团队，Broad癌症细胞系工厂(CCLF)，是国家癌症研究所(NCI)领导的国际联盟的一部分，称为人类癌症模型倡议，其目标是制造1,000个患者衍生的肿瘤器官芯片培养物，并将它们添加到NCI的肿瘤模型库中。
到目前为止，CCLF团队已经创建了数百个肿瘤器官芯片，其中许多来自罕见癌症。每个器官芯片模型都标注了其关键分子特征，包括种系和原发肿瘤DNA序列，以及重要的是，患者的临床数据，如人口统计学、疾病阶段、药物耐药性、对先前治疗的反应等。Broad在联盟合作伙伴中是独特的，因为它也在开发和分享器官芯片生长协议。
"你可以制造代表患者多样性全范围的器官芯片，"Boehm说。这对于像癌症这样复杂的疾病至关重要，其中患者的遗传背景可能对疾病进程或最佳治疗有强烈影响。
Boehm是癌症依赖图谱(DepMap)计划的科学主任，该计划正在系统地识别对肿瘤生长至关重要的遗传突变。由于肿瘤细胞严重依赖这些突变生存，这些突变也是癌症药物可以利用来杀死细胞的弱点。"我们的目标是能够获取患者肿瘤，进行分子分析，并预测其弱点，"Boehm说。"然后我们可以通过用药物靶向这些遗传学来利用这些弱点。"
Boehm说，肿瘤器官芯片将通过为更广泛的肿瘤提供模型来扩展DepMap的力量。例如，生产的相对容易意味着研究人员可以从同一患者在肿瘤发展的多个时间点或阶段制造器官芯片。这将使科学家了解更多关于肿瘤如何随时间变化的信息，例如药物耐药性的发展。
为了将肿瘤器官芯片整合到DepMap中，Boehm和Broad的几位合作者，包括DepMap副主任Francisca Vasquez、Broad遗传扰动平台高级总监David Root、研究所成员William Hahn等人，正在开发高通量方法来筛选肿瘤器官芯片的遗传弱点。他们正在使用CRISPR技术系统地敲除器官芯片中的每个基因，然后筛选器官芯片的潜在药物靶点。到目前为止，他们已经能够优化大约十几个筛选，并正在应对扩大该过程的挑战。
Boehm预测，肿瘤器官芯片将在几年内超过癌细胞系用于基础癌症研究。"我认为器官芯片是癌症研究的未来，"他说。"不是因为它们必然更好，而是因为它们更容易衍生。"
他补充说，肿瘤器官芯片将在癌症精准医学中发挥关键作用，在癌症精准医学中，癌症患者可以对其肿瘤基因组进行测序，并基于该分子谱，接受最可能有效的治疗。"我将器官芯片研究视为我们研究和治疗癌症的下一步的一部分，"Boehm说。
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