亨廷顿病样本摘录
亨廷顿病简介
亨廷顿病（HD）是一种影响肌肉协调能力并导致精神问题和认知能力下降的神经退行性遗传疾病。该病通常在中年时期变得可检测。它是导致称为舞蹈症的异常不自主扭曲运动的最常见遗传原因，因此常被称为亨廷顿舞蹈症。亨廷顿病在西欧后裔中比非洲或亚洲血统的人群中更为常见。该病由位于亨廷顿基因的两个拷贝中的任何一个发生常染色体显性突变引起。因此，患病者的每个子女通常有50%的几率遗传亨廷顿病。亨廷顿病可能在从出生到死亡的任何年龄显现，但通常在35至44岁之间出现（Purdon等，1994）。
临床特征
个体的体格检查通常结合心理检查，有助于确定亨廷顿病的发病初期。身体部位的极端非计划性运动通常是寻求医疗咨询的原因。此外，如果这些运动是不连贯的，具有随机的分布和时间，它们提示亨廷顿病的诊断。精神或认知症状很少是最初被诊断的，但它们通常仅在担忧或当它们进一步发展时才被识别。疾病进展程度可以通过统一的HD评分量表来评估，该量表基于行为、运动、功能和认知评估提供一个总体评分系统。医学影像学，如MRI（磁共振成像）和CT（计算机断层扫描），可以在疾病的早期阶段显示尾状核的萎缩，但这些改变并不能提供疾病的诊断。在疾病进展阶段，脑萎缩是明显的。功能性神经影像学方法，如PET和fMRI，可以在症状（身体）出现之前揭示脑活动的变化，但由于用于实验目的，因此在临床上不被采用（Jang-Ho Cha和Young，2000）。亨廷顿病通常是一种成人发病的疾病，其特点是精神和神经症状的隐匿性发作（Harper，1996；Ranen等，1996）。在美国，大约有25,000人受HD影响（约每100,000人口中有10人），大约有150,000人由于有一个患病父母而有50%的HD风险（Jang-Ho Cha和Young，2000）。症状通常在35至45岁之间开始，但疾病发病年龄范围可以从2岁到80岁。早期症状包括性格改变和小的自发运动的持续出现（Harper，1996）。症状发展，舞蹈症变得更加致残和明显。随着时间推移，运动症状恶化，导致行走、进食和说话困难增加。体重减轻很普遍，部分原因是由于额外运动所需的能量，但也由于静息基础能量消耗增加。大多数HD患者最终死于吸入性肺炎，这是由于吞咽困难造成的（Purdon等，1994）。大约10%的HD病例在20岁之前发病。Westphal变异型（青少年型）表现出更多的帕金森病特征。与舞蹈症相反，主要特征是僵硬、运动迟缓和震颤。青少年发病可能包含癫痫发作。青少年发病通常由父亲遗传（Nance和Myers，2001）。在10岁之前出现症状的个体中，已发现超过90%的人父亲患有相同疾病（Ranen等，1996）。这种在后续几代中发病年龄更年轻的倾向在父系遗传的情况下尤为明显。有趣的是，成人发病和青少年发病的表型可能存在于同一家庭的个体中。已经报道了新的突变，通常来自含有"中间等位基因"的父母之一。因此，亨廷顿病似乎是一种真正的显性疾病（Nance和Myers，2001）。
遗传关联
所有人类都有两个与亨廷顿病相关的基因拷贝，称为HTT（亨廷顿基因），它编码Htt蛋白（亨廷顿蛋白）。该基因也被称为IT15或HD，其中IT15代表有趣的转录本15。该基因的一部分是一个称为三核苷酸重复的重复序列，在个体之间长度不同，并且在代际之间也可能显示出变化。当重复序列的长度达到一定阈值时，它会开发出一种修改后的蛋白质形式，称为mHtt（突变亨廷顿蛋白）。这些蛋白质的矛盾操作导致病理变化，从而导致HD症状。亨廷顿病的突变是遗传显性的并且几乎完全渗透，因为个体的HTT基因之一发生突变会导致该疾病。由于其遗传不受性别影响，而是受重复序列长度变化的影响，因此其严重程度可能受传递父母性别的影响（Harper，1996）。亨廷顿病是各种三核苷酸重复紊乱之一，这些紊乱是由基因重复部分的长度超出正常范围引起的。涉及的基因位于4号染色体的短臂上。HTT拥有一个三DNA碱基序列，即CAG（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤），多次重复（例如.CAGCAGCAGCAG...），称为三核苷酸重复。CAG提供谷氨酰胺（一种氨基酸）产生的遗传密码。因此，它们的链导致构建一个称为PolyQ链（多聚谷氨酰胺链）的谷氨酰胺序列，而基因的重复部分称为PolyQ区域。三核苷酸重复分类中，疾病状态取决于CAG重复次数。如果重复计数小于26，则被归类为正常，该疾病不会在个体中发生，后代也不会承担任何风险。如果在27到35之间，重复被归类为中间型，它也不会在个体中产生疾病，但对后代固有不到50%的风险。如果重复计数在36到39之间，则被归类为不完全外显，可能会在个体中产生影响，并对后代构成50%的风险。如果重复计数大于40，则被归类为完全外显，影响个体并对后代构成50%的风险（Harper，1996）。通常，人们在PolyQ区域中拥有少于36个重复的谷氨酰胺，这会诱导产生亨廷顿蛋白，一种细胞质蛋白。但是，超过36个谷氨酰胺重复的序列会导致具有不同特性的蛋白质的开发。这种扭曲形式，称为突变Htt（mHtt），增加了特定神经元类型的衰变速率，从而影响人类大脑中含有各种数量和依赖于这些神经元的部分。通常，CAG重复的数量与受影响的过程水平相关，并解释了症状发作年龄波动的约60%。剩余的变异归因于改变HD机制的其他基因和环境。不完全外显通常导致发病较晚以及症状发展较慢。在少数情况下，发病可能较晚，以至于在生命期间不会产生任何明显症状。然而，在完全外显的情况下，疾病在20岁以下的年龄显现，称为Westphal变异型、强直-刚性或青少年HD，这导致约7%的疾病携带者（Zühlke，1993）。超过28个的CAG重复在复制过程中不稳定，这种不稳定性随着当前重复数的增加而增强。这通常导致随着世代传递而发生新的扩展，经历动态突变，而不是开发精确的三核苷酸重复拷贝。这导致重复数在后续世代中改变，因此未受影响的个体具有中间重复计数或不完全外显，可能遗传一个重复计数增加的基因，该基因在后代中发展为完全外显。这种在连续世代中重复计数增加以及HD发病更早和严重性的现象被称为遗传预期（Teisberg，1995）。不稳定性在卵子发生中比在精子发生中更低；因此，从母亲遗传的等位基因通常显示相似的长度，而从父亲遗传的等位基因具有增加的长度（Zühlke等，1993）。
结论
HD以常染色体显性方式传递。其遗传不依赖于性别，并且表型在每一代中都存在。由于HD的常染色体显性遗传模式，任何受影响的个体通常从任一患病父母遗传单个突变等位基因（具有扩展的三核苷酸重复的基因）。重复计数从它们的增加模式来看，在减数分裂中显示变异，而在有丝分裂中保持稳定，因为它们在遗传时长度变化，但在同一人个体内不变。疾病的发病年龄发现与CAG重复的长度呈负相关，并且这种相关性在高重复数（如完全外显）中更为明显。
参考文献
Harper, P. (1996). Huntingtons Disease. London, W.B. Saunders Company Ltd.
Jang-Ho Cha, J., and Young, A. B. (2000). Huntingtons Disease.
Nance, M. and Myers, R. (2001). Juvenile onset Huntingtons disease--clinical and research perspectives. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 7(3): 153-157.
Purdon, S., Mohr, E., Ilivitsky, V. and Jones, B. (1994). Huntington disease: Pathogenesis, Diagnosis and Treatment. J Psychiatr Neurosci. 19(5): 359-367.
Ranen, N., Stine, O. C., Gross, R., Bylsma, F. W., and Brandt, J. & Ross, C. A. (1996). Trinucleotide Repeat Length and Clinical Progression in Huntington's Disease. Neurology 46:527-531.
Teisberg, P. (1995). The genetic background of anticipation. J R Soc Med. 88(4): 185-187.
Zühlke, C., Riess, O., Bockel, B., Lange, H., and Thies, U. (1993). Mitotic stability and meiotic variability of the (CAG)n repeat in the Huntington disease gene. Hum Mol Genet 2(12):2063-7.
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