蛛网膜下腔出血后脑梗死发生率降低与功能结果改善的相关性

Mervyn DI Vergouwen¹,⁴、Nima Etminan²,⁴、Don Ilodigwe³、R Loch Macdonald³

¹荷兰阿姆斯特丹大学医学中心实验血管医学系，阿姆斯特丹，荷兰；

²德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学神经外科；

³加拿大多伦多圣迈克尔医院神经外科部、脑损伤与创伤研究卓越中心、李嘉诚知识研究所基南研究中心及外科系，安大略省多伦多

尽管动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）后血管痉挛与迟发性脑缺血（DCI）之间存在无可争议的关联，但这种关联是否意味着因果关系仍存在争议。有观点认为，在临床试验和观察性研究中，脑梗死是比血管痉挛更好的结局指标。为深入研究梗死与结局之间的关系，我们对所有研究药物预防策略对SAH患者疗效的随机、双盲、安慰剂对照试验进行了系统回顾和荟萃分析，这些试验均将脑梗死和临床结局作为结局事件。效应大小用（合并）风险比（RR）估计值及其相应的95%置信区间（CI）表示。对低偏倚风险研究以及在SAH后3个月报告结局的研究进行了敏感性分析。共纳入24项研究，包括8,552名患者。药物治疗降低了脑梗死（RR：0.83；95% CI：0.74至0.93）和不良功能结局（RR：0.92；95% CI：0.86至0.98）的发生率。敏感性分析基本上没有改变结果。这些数据表明，先前观察到的脑梗死与功能结局之间的关联意味着因果关系，在临床试验和观察性研究中，脑梗死是比血管痉挛更好的结局指标。

《脑血流与代谢杂志》（2011）31卷，1545–1553页；doi:10.1038/jcbfm.2011.56；2011年4月20日在线发表

关键词：脑梗死；迟发性脑缺血；荟萃分析；结局；蛛网膜下腔出血；系统回顾

引言

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）患者有高风险发展为迟发性脑缺血（DCI）。迟发性脑缺血可进展为脑梗死，导致50%的患者出现严重残疾或死亡。DCI的发病机制尚未完全阐明。尽管动脉狭窄（"血管痉挛"）与DCI之间的关联无可争议，但这种关联是否意味着因果关系仍存在争议（Millikan, 1975）。过去几十年进行了许多随机对照试验，旨在寻找能有效预防DCI的治疗方法。尽管发现了一些能成功预防血管痉挛的药物，但对临床结局未观察到效果（Macdonald et al, 2008; Etminan et al, 2011）。有观点提出，在临床试验和观察性研究中，脑梗死和功能结局，而非血管痉挛，应作为主要结局指标（Vergouwen et al, 2010）。本研究的目的是调查SAH后脑梗死发生率降低是否与更好的功能结局相关。

材料与方法

本系统回顾采用Cochrane协作组织格式（Higgins and Green, 2008）。

选择标准

研究类型：纳入所有研究药物预防策略对SAH患者疗效的随机、双盲、安慰剂对照试验，无论药物类型和剂量以及随访持续时间。

结局指标类型：仅纳入将脑梗死和临床结局均作为结局事件的研究。

结局指标定义：脑梗死定义为"SAH后6周内脑部CT或磁共振扫描上显示的脑梗死，或在6周内死亡前进行的最新CT或磁共振扫描上显示的脑梗死，或经尸检证实，且不存在于早期动脉瘤闭塞后24-48小时之间的CT或磁共振扫描上，不能归因于其他原因如手术夹闭或血管内治疗。由脑室导管或脑实质血肿引起的CT成像上的低密度不应被视为DCI引起的脑梗死"（Vergouwen et al, 2010）。不良临床结局定义为严重残疾、植物状态或死亡，由各研究的调查者根据改良Rankin量表或（扩展）格拉斯哥结局量表定义。如果调查者提供了所用结局量表的个体类别数据，我们将改良Rankin量表3-6分或格拉斯哥结局量表1-3分视为不良临床结局。对于使用倒置格拉斯哥结局量表的研究，不良临床结局被重新调整为原始量表。对于所有纳入的研究，我们使用最后一次盲法结局测量的数据。如果研究仅提供图表或结局事件患者百分比，实际数字从图表或百分比中计算得出。

文献检索策略：两位作者（NE和MDIV）使用PubMed数据库（

统计方法

数据使用Cochrane协作组织提供的Review manager 5.0.25进行处理。效应大小用（合并）风险比（RR）估计值表示。统计不确定性用95%置信区间（CI）表示。如果χ²检验的概率值p≤0.10，则将合并数据解释为具有异质性。若无异质性证明，则使用固定效应模型。否则，使用随机效应模型。两位作者（MDIV和NE）独立评估偏倚风险，通过审查纳入研究的分配隐藏和盲法方法学质量。在Stata（版本9，College Station，TX，USA）中生成漏斗图，包括Begg和Egger统计检验，以调查潜在偏倚。对低偏倚风险研究（在"分配隐藏"和"盲法"两项上）以及在SAH后3个月报告功能结局的研究进行敏感性分析。

结果

初始检索得到780篇文章，其中最终排除756篇。剩下的24项试验纳入分析，包括8,552名患者（Macdonald et al, 2008; Asano et al, 1996; Chou et al, 2008; Gomis et al, 2010; Haley et al, 1993, 1997; Hop et al, 2000; Kassell et al, 1996; Lanzino et al, 1999; Lanzino and Kassell, 1999; Ohman and Heiskanen, 1988; Petruk et al, 1988; Pickard et al, 1989; Saito et al, 1998; Shaw et al, 2000; Shibuya et al, 1992; Siironen et al, 2003; Juvela et al, 2005; Springborg et al, 2007; Suzuki et al, 1989; Tseng et al, 2009; van den Bergh et al, 2005, 2006; Westermaier et al, 2010; Wong et al, 2010, 2011）。共有4,818名患者被随机分配到药物治疗组，3,734名患者被随机分配到安慰剂组。纳入研究的特征列于表1。

分析

对于脑梗死分析，有7,982名患者的数据可用（4,508名患者被随机分配到药物治疗组，3,474名被分配到安慰剂组）。药物治疗组中脑梗死患者总数为1,282名，安慰剂组为1,182名。我们的荟萃分析显示，与安慰剂相比，治疗对脑梗死有显著且有利的影响（合并RR：0.83；95% CI：0.74至0.93）。试验间异质性较高（I²=58%且P=0.0002），这证明使用随机效应荟萃分析模型是合理的（图1）。

对于临床结局，大多数研究使用格拉斯哥结局量表（Macdonald et al, 2008; Asano et al, 1996; Gomis et al, 2010; Haley et al, 1993, 1997; Kassell et al, 1996; Lanzino et al, 1999; Lanzino and Kassell, 1999; Ohman and Heiskanen, 1988; Petruk et al, 1988; Pickard et al, 1989; Saito et al, 1998; Shaw et al, 2000; Shibuya et al, 1992; Siironen et al, 2003; Springborg et al, 2007; Westermaier et al, 2010; Wong et al, 2010）或改良Rankin量表（Chou et al, 2008; Hop et al, 2000; Tseng et al, 2009; van den Bergh et al, 2005, 2006）（表1）。一项研究使用日常生活活动功能量表（Suzuki et al, 1989）。对于不良临床结局的荟萃分析，有8,489名患者的数据可用（4,784名患者被随机分配到药物治疗组，3,705名被分配到安慰剂组）。药物治疗组中不良结局患者数为1,352名，安慰剂组为1,133名。荟萃分析显示，与安慰剂相比，治疗对不良临床结局有有益影响（合并RR：0.92；95% CI：0.86至0.98）。试验间异质性不显著（I²=11%且P=0.30），这证明使用固定效应模型是合理的（图2）。

偏倚风险评估

对于分配隐藏，13项研究（Macdonald et al, 2008; Asano et al, 1996; Haley et al, 1993; Hop et al, 2000; Petruk et al, 1988; Pickard et al, 1989; Shaw et al, 2000; Shibuya et al, 1992; Springborg et al, 2007; Tseng et al, 2009; van den Bergh et al, 2005, 2006; Wong et al, 2010）偏倚风险低，11项研究（Chou et al, 2008; Gomis et al, 2010; Haley et al, 1997; Kassell et al, 1996; Lanzino et al, 1999; Lanzino and Kassell, 1999; Ohman and Heiskanen, 1988; Saito et al, 1998; Siironen et al, 2003; Suzuki et al, 1989; Westermaier et al, 2010）偏倚风险不明确（表1）。对于盲法，20项研究（Macdonald et al, 2008; Asano et al, 1996; Gomis et al, 2010; Haley et al, 1993, 1997; Hop et al, 2000; Kassell et al, 1996; Lanzino et al, 1999; Lanzino and Kassell, 1999; Petruk et al, 1988; Pickard et al, 1989; Shaw et al, 2000; Shibuya et al, 1992; Siironen et al, 2003; Springborg et al, 2007; Tseng et al, 2009; van den Bergh et al, 2005, 2006; Westermaier et al, 2010; Wong et al, 2010）偏倚风险低，4项研究（Chou et al, 2008; Ohman and Heiskanen, 1988; Saito et al, 1998; Suzuki et al, 1989）偏倚风险不明确。在任何研究中均未观察到高偏倚风险。本系统回顾的一位作者承认存在潜在偏倚风险，因为他是一篇纳入本系统回顾的研究的作者（Macdonald et al, 2008）。漏斗图如图3A和3B所示。对于脑梗死结局指标，Egger检验支持合并出版物中存在显著水平偏倚的证据（P=0.037）。然而，Begg检验（P=0.172）和漏斗图接近对称的朝向（图3A）表明并非如此。对于不良临床结局指标，Egger检验（P=0.037）和Begg检验（P=0.038）与漏斗图接近不对称的朝向（图3B）支持存在显著水平偏倚的证据。

敏感性分析

在仅纳入低偏倚风险研究（在"分配隐藏"和"盲法"项目上评估）的敏感性分析中，纳入13项研究，共3,831名患者（Macdonald et al, 2008; Asano et al, 1996; Haley et al, 1993; Hop et al, 2000; Petruk et al, 1988; Pickard et al, 1989; Shaw et al, 2000; Shibuya et al, 1992; Springborg et al, 2007; Tseng et al, 2009; van den Bergh et al, 2005, 2006; Wong et al, 2010）。脑梗死的合并RR为0.70（95% CI：0.56至0.88），不良结局为0.78（95% CI：0.67至0.90）（图未显示）。脑梗死分析中试验间异质性显著（I²=45%且P=0.04），但在不良结局分析中不显著（I²=0%且P=0.62）。在仅纳入SAH后3个月进行结局评估研究的敏感性分析中，纳入16项研究，共7,530名患者（Macdonald et al, 2008; Asano et al, 1996; Haley et al, 1993, 1997; Kassell et al, 1996; Lanzino et al, 1999; Lanzino and Kassell, 1999; Ohman and Heiskanen, 1988; Petruk et al, 1988; Pickard et al, 1989; Saito et al, 1998; Shaw et al, 2000; Siironen et al, 2003; Suzuki et al, 1989; van den Bergh et al, 2005, 2006）。脑梗死的合并RR为0.87（95% CI：0.78至0.98），不良结局为0.93（95% CI：0.86至1.00）（图未显示）。同样，脑梗死分析中试验间异质性高（I²=59%且P=0.002），但在不良结局分析中不显著（I²=28%且P=0.14）。

讨论

本系统回顾包括8,552名患者，显示SAH后脑梗死发生率降低与不良功能结局发生率降低相关。仅纳入低偏倚风险研究的敏感性分析证实了这些发现。报告SAH后3个月功能结局的敏感性分析显示了类似结果，尽管不良结局分析的置信区间包含了1.00。

先前研究发现血管痉挛、DCI、脑梗死和不良功能结局之间存在强关联（Fisher et al, 1977; Vergouwen et al, 2011; Rabinstein et al, 2004; Fergusen and Macdonald 2007）。然而，关联并不总是代表因果关系。特别是对于血管痉挛，是否导致DCI和不良功能结局仍存在争议（Millikan, 1975; Vergouwen et al, 2008）。最近一项包括4,235名SAH患者的系统回顾显示，药物干预降低了SAH后的血管痉挛，但未降低不良功能结局（Etminan et al, 2011）。这种血管痉挛与临床结局之间的分离可能是由于方法学问题、样本量、临床结局测量不敏感，或除血管痉挛外其他机制也导致不良结局。

当前理解是DCI的发病机制是多因素的。微血栓栓塞、皮质扩散性缺血、急性SAH引起的脑损伤的延迟效应以及脑自动调节受损被认为在临床结局中发挥作用（Vergouwen et al, 2008; Dreier et al, 2009; Yundt et al, 1998）。由于脑梗死是DCI的最终结局，有观点认为在观察性研究和临床试验中，脑梗死是比血管痉挛更好的结局指标（Vergouwen et al, 2010）。本研究结果支持这一观点。显然，此类研究中的主要结局指标应是功能结局（Vergouwen et al, 2010）。

本研究有一些局限性。在脑梗死荟萃分析中观察到显著异质性。这可能源于各种研究中使用的许多不同药物，它们都具有不同的药理特性。纳入的研究未使用统一的脑梗死定义，这可能引入一些变异性。为考虑观察到的异质性，我们使用随机效应模型而非固定效应模型。此外，荟萃分析显示脑梗死与不良结局之间存在关联。与血管造影血管痉挛和DCI之间的关系一样，这种关系可能不是因果关系，尽管这似乎不太可能，因为它要求人们接受脑组织死亡对结局没有以某种方式产生不利影响。此外，对于"功能结局"这一结局指标，统计检验显示存在偏倚的证据。然而，我们仅纳入低偏倚风险研究的敏感性分析证实了我们的发现，即较低的梗死率与更好的功能结局相关。最后，在纳入荟萃分析的许多研究中，脑梗死的诊断仅基于CT扫描。由于CT检测脑梗死的敏感性较低，荟萃分析结果可能显著低估了梗死的存在（Dreier et al, 2002）。未来研究应调查SAH后磁共振成像上脑梗死与功能结局之间的关系。

总之，药物治疗降低了SAH后的脑梗死和不良功能结局。这些数据表明，先前观察到的脑梗死与功能结局之间的关联意味着因果关系。考虑到我们之前研究血管造影血管痉挛与结局关系的荟萃分析显示无关联（Etminan et al, 2011），本结果表明在临床试验和观察性研究中，脑梗死可能是比血管痉挛更好的结局指标。