长期以来，研究人员一直认为神经元几乎完全依赖葡萄糖作为燃料。大脑的巨大能量需求被认为仅由糖分供应，这与能够利用脂肪的肌肉或肝脏组织形成鲜明对比。
昆士兰大学和赫尔辛基大学的一项最新研究推翻了这一旧有假设。研究人员发现，神经元能够生成并利用某些脂肪来为其活动提供动力——而这一过程的中断可能导致一种罕见的神经系统疾病，称为遗传性痉挛性截瘫54型（HSP54）。
当糖分不足时
大脑的信使——神经元，从不处于休眠状态。这项任务需要大量以ATP形式存在的能量，ATP是为几乎所有细胞过程提供动力的分子。研究表明，神经元依赖一种专门的酶DDHD2，将脂肪切割成饱和游离脂肪酸——主要是肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。这些脂质在线粒体内通过β-氧化过程被重新加工以产生ATP。
昆士兰大学研究人员发现，大脑中的健康神经元会产生用作燃料的饱和脂肪酸。（图片来源：昆士兰大学）
在缺乏DDHD2酶的细胞中，研究人员观察到线粒体能量产生明显减少——比正常水平低约20%。细胞通过糖酵解分解更多糖分来补偿，但这并不足够。它们的线粒体陷入混乱，ATP水平下降，神经元之间的通信开始恶化。
“这确实是一个游戏规则改变者，”领导这项研究的澳大利亚生物工程与纳米技术研究所的梅尔贾·琼苏博士说。“我们已经证明健康神经元依赖脂肪作为燃料，当HSP54等病症中这一通路失效时，可能可以修复损伤并逆转神经病理。”
深入了解DDHD2酶
DDHD2作为一种生化剪刀，将甘油三酯和磷脂切割成可被用于能量的合适大小片段。当突变干扰DDHD2基因时——就像HSP54患者那样——神经元开始储存未被利用的过量脂肪滴。
这些积聚点意味着细胞无法获取所需脂肪。没有这一燃料来源，神经元变得紧张，其内部运输系统失效，线粒体变得肿胀且混乱。
在DDHD2被删除的小鼠中，科学家观察到相同的缺陷：能量产生低下、线粒体混乱以及神经元间通信缺陷。然而，当科学家为神经元提供预先组装的关键脂肪酸（称为脂肪酰-CoA）时，细胞开始改善。48小时内，它们的能量输出和线粒体结构大大改善。
博士生尼亚库亚·亚克和梅尔贾·琼苏博士表示，他们的研究可能是多种致残疾病缺失的一环。（图片来源：昆士兰大学）
用脂肪恢复能量
为了尝试恢复神经元，科学家为DDHD2缺陷神经元提供了功能性的肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。这些化合物绕过了故障酶，直接将能量输送到线粒体。
接下来的结果是戏剧性的：ATP产量激增，线粒体重获健康形状和大小，甚至细胞的内部运输系统也开始正常工作。
最强的恢复效果来自同时使用所有三种脂肪酰-CoA的组合。使线粒体无法导入这些脂肪会使益处消失，表明恢复依赖于脂肪氧化。“当我们阻断脂肪进入线粒体时，恢复效果被消除，”琼苏说。“这告诉我们，这一脂肪代谢通路至关重要。”
修复受损通信
神经元不仅需要能量——还需要在正确的时间、正确的地点获取能量。神经元交换信号的突触是大脑中能量最匮乏的区域之一。在DDHD2缺陷神经元中，即使在神经元静止时，突触中的ATP也下降了近18%。当活跃时，它们调节能量使用的能力急剧下降。这种燃料短缺破坏了突触囊泡回收，即允许神经元释放和回收神经递质的过程。
皮质神经元培养物中脂肪酸代谢过程、脂肪酸运输和肉碱代谢过程的LFQ LC–MS/MS蛋白质丰度分析。（图片来源：《自然·代谢》）
当研究人员添加脂肪酰-CoAs时，突触能量水平反弹，神经元间通信再次几乎恢复正常。在具有与HSP54相关的基因突变的人类细胞中，相同治疗将ATP水平提高了约80%，并恢复了正常信号传输。
研究人员还发现，没有DDHD2，数千种蛋白质的产生过多或不足，扰乱了神经元内的微妙平衡。这影响了从线粒体到高尔基体的一切，后者负责在整个细胞中包装和输出蛋白质。提供脂肪酰-CoA混合物纠正了超过70%的这些蛋白质变化，并恢复了细胞内部运输系统的结构。
这些发现表明，脂肪补充的益处远远超出了能量生产。它们还可能恢复蛋白质稳态和细胞形态——这两者对神经元的健康和生存至关重要。
对大脑能量经济的新理解
多年来，教科书一直将大脑描述为严格的“糖燃烧器”。这项研究彻底颠覆了这一假设。它揭示神经元高达五分之一的能量可能来自燃烧自身制造的脂肪。当这一过程失效时，如在HSP54中，后果会从线粒体到突触波及细胞的各个角落。
Ddhd2缺失改变了ERGIC和高尔基复合体的结构和膜运输。（图片来源：《自然·代谢》）
赫尔辛基大学的论文高级作者朱塞佩·巴利斯特里里博士认为，这有可能为脑疾病治疗开辟新途径。“我们将继续开发非侵入性成像技术来观察大脑中的这一过程，”他说。“这一发现不仅重写了教科书——它可能会改变生活。”
研究的实际意义
这一发现重新定义了科学家对大脑代谢的思考，并表明有潜力为HSP54等罕见神经系统疾病开发新疗法。如果能够开发出安全地向神经元施用脂肪酰-CoA或其他化学物质的技术，医生或许有一天能够逆转能量产生并阻止或逆转神经退行。
它还可能促使研究脂肪代谢是否在阿尔茨海默病或帕金森病等更常见的脑疾病中发挥作用。
通过安全地增强大脑的脂肪供能通路，科学家可能释放一种保护和修复神经系统的新方法。
研究结果在线发表在《自然·代谢》期刊上。
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