要点
- 晶体缺陷可加速药物中亚硝胺的形成，即使没有传统催化剂，构成重大降解风险。
- 普渡大学研究人员发现，晶体质量（而非粒径）控制亚硝胺形成，突显缺陷密度的重要性。
- 慢速结晶技术和受控存储环境可通过最小化晶体缺陷来降低亚硝胺风险。
- 该研究建议在药品制造中，亚硝胺风险评估应转向关注晶体微结构和缺陷密度。
在新泽西州普莱恩斯伯勒举行的东部分析研讨会(EAS)上，普渡大学研究人员报告称，药物晶体中的微观缺陷——而不仅仅是化学成分或粒径——在致癌性亚硝胺形成中起着关键作用。
当亚硝胺污染持续扰乱药品供应链之际，普渡大学的新研究指向了一个微妙但关键的元凶：药物晶体结构中微小、几乎不可见的缺陷。根据本周在东部分析研讨会(EAS)上公布的研究结果，这些固态反应性位点(SSRs)——由晶体缺陷产生的化学反应性区域——可能解释了为何雷尼替丁等药物即使在没有液态水或传统溶液相催化剂的情况下也能生成致癌性亚硝胺。
“我们相信晶体缺陷是晶体药物降解的主要来源，”普渡大学埃里克·芒森实验室的研究员徐建超在11月17日的EAS上表示。
过去五年中，亚硝胺已导致美国食品药品监督管理局(FDA)发布数十次召回，涉及降压药到非处方抗酸药。盐酸雷尼替丁曾广泛使用数十年，但当监管机构确定它会降解形成N-亚硝基二甲胺(NDMA)——一种可能的人类致癌物——时，成为焦点。FDA对盐酸雷尼替丁中NDMA的可接受每日摄入量(ADI)仅为每剂0.096微克，这一阈值极低。然而，包括加速存储条件在内的多项研究表明，在特定条件下NDMA可超过该安全限值。
当行业急于厘清这种降解的化学途径时，多个研究团队探索了经典的溶液相和亚硝化机制，但机制图景仍不完整。据徐建超介绍，引起普渡团队注意的是一家制药公司（葛兰素史克）分享的数据：尽管多晶型形式相同（Form 2 HCl），来自某一制造地点的雷尼替丁产生的NDMA远低于其他来源。唯一报告的差异似乎在于最终的结晶步骤。
晶体缺陷——如微裂纹、位错或晶格无序——已知会加速固体药品的降解，无论是在结晶过程中引入还是通过碾磨或压缩等后续加工所致。这些缺陷并非惰性瑕疵；若缺陷密度足够高，它们可充当SSRs，形成反应热点，促进在完美晶格中动力学上不利的化学转化。
该假设的核心证据来自芒森实验室先前发表的同行评议研究。研究人员对盐酸雷尼替丁进行低温碾磨后，在高度加速条件下储存样品。他们发现碾磨更剧烈（即缺陷更丰富的）样品更快产生NDMA，色谱数据清晰显示碾磨程度与NDMA形成呈正相关。同时，样品逐渐变黄的现象——这是NDMA积累的典型特征——也被记录。
关键的是，数据显示仅粒径无法预测降解速率。缺陷较少的较大颗粒比缺陷丰富的较小颗粒更稳定，表明晶体质量而非表面积主导亚硝胺形成的速率。
为探索缓解策略，徐建超及其同事在EAS上展示了新重结晶批次的未发表数据。采用慢速生长结晶技术制备的晶体缺陷较少，与快速结晶生成的缺陷丰富样品相比，其NDMA形成显著降低。尽管大规模制造中难以实现完美晶体，但数据证实精细控制的结晶过程能有效抑制亚硝胺风险。
团队还讨论了不同存储气氛的初步结果：在惰性条件（氮气或真空）下存储缺陷丰富的雷尼替丁，NDMA形成速度慢于含氧环境，暗示氧气可能促进降解途径。然而，这些大气控制发现尚处初步阶段，未发表于同行评议期刊。
此项研究为分析化学家和制药科学家提供了评估亚硝胺风险的新视角。与其仅聚焦化学杂质或溶液相亚硝化，晶体微结构——特别是缺陷密度——已成为潜在关键因素。若经验证并应用于制造实践，该洞见可通过优化结晶工艺和存储条件，为缓解亚硝胺污染开辟新途径。
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