背景
全基因组关联研究(GWAS)已在各种脑疾病(如阿尔茨海默病，AD)中识别出数百个位点。越来越多的单细胞核RNA-seq/ATAC-seq研究表明，AD中存在分子改变，并在细胞类型水平上与表达数量性状位点(eQTLs)进行了映射。然而，遗传和非遗传因素(如炎症)之间的相互作用如何导致这些失调仍然不明确，阻碍了我们对分子机制的理解和治疗策略的开发。这一差距可以通过提出三个问题来具体化：1. 表观基因组调控如何驱动细胞转变为疾病相关状态；2. 与疾病相关的遗传变异的环境特异性eQTL效应如何受到非遗传风险因素下游作用的转录因子(TFs)的调控；3. 遗传和非遗传风险因素具有收敛效应的调控程序是什么？我们假设在特定疾病条件下，可能存在有限的失调分子程序，这些程序可能在疾病相关的细胞环境中共享。
方法
为解决上述问题，我们构建了表征转录因子(TF)、顺式调控元件(CRE)和靶基因之间联系的转录调控程序，重点关注AD中的小胶质细胞。我们整理了涵盖人类小胶质细胞在各种与AD相关的扰动和疾病条件下的ATAC-seq数据集。然后，我们使用TOBIAS计算TF足迹评分，该评分量化了800多个TF在每种条件下的结合谱，并根据条件与对照组之间具有差异TF足迹评分的CREs以及配对的CREs优先确定TF-CRE连接。接着，我们通过聚类和嵌入学习识别环境依赖性表观基因组网络(cEpiNets)。最后，我们利用cEpiNets研究AD中小胶质细胞状态转换期间的表观基因组动态，并剖析AD相关遗传变异的上下文和功能注释效应。
结果
我们首先确认TF足迹评分可以很好地预测CRE活性和差异CRE信号。从小胶质细胞cEpiNets得出的网络模块在AD相关功能通路(如β-淀粉样蛋白清除、炎症反应、神经递质运输)中富集，验证了我们方法的生物学相关性。Fos和Jun相关家族等转录因子在AD小胶质细胞、经干扰素(IFN)-β刺激的小胶质细胞或AD风险变异(如SORL1敲除、INPP5D)等环境中与对照组相比，显示出整体结合增加。CTCF在AD中结合减少，但在IFN-β刺激的小胶质细胞中没有。此外，包括Fos、Jun相关及其他负责炎症的TF家族在内的TF-CRE-基因调控程序的上调，驱动小胶质细胞转变为炎症状态，这在先前的研究中与AD相关。通过使用cEpiNets对AD GWAS SNPs进行注释，我们进一步优先确定了与在AD GWAS信号中富集的eQTLs一致的小胶质细胞状态特异性调控程序，表明它们通过差异TF结合改变了AD风险变异的效应。
讨论
总体而言，我们的工作系统地绘制了各种环境中小胶质细胞的环境依赖性TF-CRE-基因网络。这为剖析功能性AD风险变异的关键调控因子提供了全面资源，并探索了脑部疾病发病过程中基因与环境的相互作用。
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