随着单克隆抗体（mAb）、抗体-药物偶联物（ADCs）以及细胞和基因疗法（CGTs）等复杂生物制品日益受到全球大型制药企业的关注，精准医疗的范畴近年来持续拓展。
尽管这些疗法对患者和商业收益具有巨大潜力，但其规模化生产往往极为复杂，可能阻碍产品上市进程及后续普及应用。
传统上，制药企业依赖中国仓鼠卵巢（CHO）细胞生产大分子药物。CHO细胞系自20世纪70年代起被用于生物制品制造，迄今已助力生产出具有复杂翻译后修饰的高产量重组蛋白质。
然而，Eleva生物技术公司（Eleva Biologics）首席执行官比约恩·科赫洛维乌斯（Björn Cochlovius）指出，仅依靠CHO细胞系进行蛋白质制造可能正阻碍行业发展。在接受《制药技术》（Pharmaceutical Technology）采访时，他探讨了治疗性蛋白质生产中的挑战，以及如何通过现有和未来技术加以克服。
本次采访已为篇幅和清晰度编辑。
安妮贝尔·卡尔塔尔-艾伦（AKA）：行业是否已接近能制造所有类型治疗性蛋白质的阶段？
比约恩·科赫洛维乌斯（BC）： 目前尚未实现——这是一大关键问题。分子设计领域的创新步伐迅猛，尤其在抗体领域。但从制造角度看，变革却微乎其微。
要实现大规模生产，我认为首要步骤是承认制造创新势在必行。不过，我认为大型行业参与者需经历更显著的“痛点”，才能意识到必须采取行动。
AKA：在商业规模下使用CHO细胞系进行蛋白质制造面临哪些当前挑战？
BC： CHO细胞系非常适合生产抗体和小型蛋白质等标准分子。然而，在制造双特异性抗体、大型酶类或抗体-细胞因子融合蛋白等复杂分子时，将其扩产至工业规模极为困难。
这是因为该细胞系对温度和pH变化极为敏感，且常难以处理二硫键等复杂化学键。其基因操作也颇为困难。
扩产过程的相关商品成本同样高昂，意味着企业常需在低利润空间下运营。
行业正努力将这些分子推向患者，但在许多情况下选择放弃，我认为部分原因正是CHO细胞系制造工艺的扩产难题。
创新问题亦普遍存在：大型制药企业主要依赖合同开发和生产组织（CDMOs）获取新技术，因开发此类工具通常不在其职责范围内；专注于大分子的大型CDMOs同样如此，这些企业通常不会创新解决CHO细胞系相关问题。
大型制药企业和大型CDMOs往往不愿押注未经充分验证的新技术，导致其上市时间和普及速度相对缓慢——新技术被接受需耗时良久，此类组织拥抱创新实属不易。
AKA：生物制造行业如何克服治疗性蛋白质生产相关问题？
BC： 新兴前沿技术将助力行业解决蛋白质制造领域的特定难题。我不认为会出现如CHO细胞般主导全局的单一技术，但预计将涌现若干高度专业化的新型技术，专为特定分子类型设计以解决具体问题。
例如，Eleva成功生产了重组因子H——一种参与补体系统调控的蛋白质，该领域此前行业曾逾十年未能实现量产。我们通过苔藓表达系统达成此目标，使重组因子H药物CPV-104得以进入早期临床试验阶段。
未来有望涌现更多技术，企业可据此针对性选择最适合其目标及所研分子类型的技术方案。
AKA：您认为行业会逐步弃用CHO细胞吗？
BC： 参加蛋白质工程会议时，多数报告聚焦于如何改进CHO细胞系并解决固有缺陷。这意味着人们正试图优化一个充满挑战的模型，而非构建更优新方法，这令我深感意外。
我认为短期内CHO细胞不会退出历史舞台，毕竟全行业均依赖该体系。数十亿美元已投入基于此方法的生产设施建设，行业难以迅速转向其他技术。转型成本将极其高昂，且并非所有环节都需彻底变革。
尽管CHO细胞可能仍将作为主流表达系统，但替代技术在未来几年的规模与重要性有望显著提升。
AKA：CHO细胞替代方案的最佳适用场景是什么？
BC： 替代方法在两个领域大有可为：其一是人体内大型天然蛋白质（如酶类）的制造，因CHO细胞系在此领域始终存在难题；其二是双特异性抗体及抗体-细胞因子偶联物等抗体衍生物，这两类领域亟需替代方案——使用CHO细胞规模化生产此类蛋白质通常极具挑战性。
AKA：行业如何从新型蛋白质制造技术中获益？
BC： 制药行业始终致力于为患者开发更精准的药物，这意味着我们能提供更优治疗方案。为实现此目标，我们需要更精确的分子，而分子复杂度随研发深入不断提升。这类分子在CHO细胞支持下常能在小规模（体外或动物实验）中成功运作，但一旦扩产，多数采用该细胞系的系统便无法继续生产。
这正促使企业意识到：放弃大量项目实非明智之举。通过采用创新方法，我们有机会挽救此类项目并推动其落地。
AKA：您是否预见CHO细胞系替代方案将在蛋白质制造中成为主流？
BC： 我认为可能需要五到十年时间，替代方案方能被行业广泛接纳。
尽管Eleva并非服务提供商，但我们已开始向3PBIOVAN等CDMOs授权CHO细胞系替代技术。他们是首批合作方，如今更多企业正陆续跟进。面对其他新兴CHO替代方案，行业可能出现过渡期——需等待有企业信任并应用该技术，但此过程向来耗时漫长。
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