表面上，额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）是两种截然不同的神经退行性疾病。在FTD患者中，随着控制决策和语言的脑区神经元死亡，人们可能会经历性格和行为的剧烈变化。而ALS则通常始于肌肉无力以及吞咽和言语困难，因为患者失去了让大脑控制身体的神经细胞。
"它们是两种临床表现完全不同的综合征，"研究ALS的美国国立卫生研究院（NIH）神经遗传学家布莱恩·特雷纳（Bryan Traynor）说。作为一名医生，"你不会把它们搞混。"
然而，特雷纳和研究FTD的神经遗传学家罗莎·拉德马克（Rosa Rademakers）以及他们的同事在2011年各自独立发现，这两种疾病可能有相同的潜在病因。虽然大多数ALS病例是"散发性"的，即显然没有家族史，但5%至10%的病例是由通过家族遗传的基因原因引起的。在对受影响家庭的基因组进行了四年的搜寻后，特雷纳和拉德马克确定了一个名为C9ORF72的基因突变，许多有这两种疾病家族史的人共享这一突变。
他们的研究揭示，这两种截然不同的疾病属于同一疾病谱系，促使医生和研究人员重新思考这些疾病及其潜在治疗方法。上周末，在洛杉矶举行的星光熠熠的颁奖典礼上，拉德马克和特雷纳因这一发现获得了2026年生命科学突破奖的一部分奖金。
《科学美国人》在颁奖典礼前与他们进行了交谈，讨论了他们在漫长寻找这一基因突变过程中的经历，以及这一发现如何改变了我们对这些毁灭性疾病的理解。
[以下是经过编辑的访谈实录。]
带我们回到2000年代末。为什么你们认为额颞叶痴呆和ALS有关联？
拉德马克：我来自额颞叶痴呆领域，而布莱恩来自ALS领域。我的研究历史集中在FTD和家族遗传上，在这些家族中，有些人患有FTD，有些人患有ALS，甚至有些人同时患有两种疾病。我认为我们假设在这些家族中可能存在一个基因突变，可能导致两种疾病。但你仍然需要找到这个基因来证明它。不过布莱恩，你是从不同角度出发的。
特雷纳：我们发现了一种[不同]基因的突变，这种基因是额颞叶痴呆的已知病因，而我们发现这种相同基因的突变也会导致ALS。这引发了我们对"这些是否是两种独立的疾病？它们如何关联？"的思考兴趣。
拉德马克：此外，在各种痴呆症患者的大脑中，通常会有一种蛋白质滞留在大脑中并导致脑细胞死亡。这在阿尔茨海默病、FTD和帕金森病中都是如此——但它们是不同的蛋白质。然而，在我们发现之前的几年，研究人员发现同一种蛋白质[TDP-43]存在于ALS患者的脊髓和FTD患者的大脑中。可能是相同的过程导致了这些疾病，只是影响了身体的不同区域。
你们是如何开始寻找致病基因的？
拉德马克：我们已经将其缩小到9号染色体——[许多患有ALS或FTD的家庭]在该染色体上共享一段健康个体没有的DNA。布莱恩当时在NIH，他们可以接触到我们没有的技术。他联系我问："嘿，我们是否可以也研究一下你一直在研究的那些家庭？"然后我们紧密合作，尝试了这种新方法——最初却一无所获。
在初步分析这些数据时，我们仍然没有发现[突变]。通常，[遗传]密码中会有一个字母不同，但情况并非如此。最终，在我们的实验室中，我们开始专注于一个特殊类型的突变，称为重复扩增[遗传密码片段被反复重复]。重复扩增已在许多神经系统疾病中被发现。在基因组[在C9ORF72基因中]有一个六字母部分，GGGGCC，重复了三次。我们必须开发一种新方法来实际观察这些重复扩增。之后，我们能够看到所有患者都有数百甚至数千个这种重复拷贝。
我们两人各自独立地发现了这一重复，然后由于我们一直在合作，我打电话给布莱恩说："嘿，我想，你知道，我们找到了它。"然后他说："是的，我想我们也找到了！"所以我们一起发表了这一发现。
基因突变有如此多的重复是否不寻常？
特雷纳：我们基因组中都有重复的区域，但它们被限制在一定大小。但让[这种突变]如此庞大且有如此多的重复，这确实不寻常。这当然是为什么花了这么长时间才找到它的原因。我的意思是，我们花了四年时间！
你认为这种基因突变如何导致ALS和FTD两种疾病？
拉德马克：这是一个复杂的突变，总的来说，它做了两件事。[首先]，它产生了有害的"额外物质"。即使重复发生在基因的非编码区域[不包含构建特定蛋白质指令的区域]，它已被证明实际上会产生有毒RNA和非常小的有毒蛋白质。简而言之，重复序列正在制造有害物质。
[其次]，突变的位置就在C9ORF72基因的前面，因此，该基因产生的蛋白质正常产量大约减少了50%。很长一段时间，人们认为这可能不会导致疾病。但事实并非如此。我们知道[C9ORF72蛋白质]在细胞清除碎片中起作用。它还参与大脑的免疫系统，因此具有非常重要的功能。我认为，如今人们同意，有毒肽或RNA的产生以及正常功能的丧失共同导致了疾病。
但我们还不知道整个故事。不知何故，这些因素驱动了TDP-43，这实际上是在ALS和FTD患者的脊髓和大脑中发现的蛋白质。最终，我认为是TDP-43蛋白质杀死了脑细胞。但所有这些因素之间的确切联系，即使在15年后的今天，仍未完全了解。
特雷纳：我喜欢这样表达：你面对的是在最复杂物种——人类——的最复杂器官中的一种极其复杂的疾病。一般来说，也许我们不应该对实际突变的极端复杂性感到惊讶。
了解这两种疾病是相连的如何帮助你们理解和治疗它们？
特雷纳：这导致了该领域的一些变化，即对ALS患者进行了比以往更加仔细的检查，以寻找那些认知和行为变化[FTD的迹象]。当你这样做的时候，你确实会发现变化。在此之前，ALS的实际症状可能掩盖了用于诊断FTD的那些变化[在言语和行为方面]。
拉德马克：尽管如此，今天ALS和FTD患者通常仍在不同的诊所就诊。在痴呆症诊所，他们不会注意到布莱恩会立即看到的ALS典型的小变化。但它们显然是相关的。
特雷纳：如果你仔细寻找，你就会看到它。
了解涉及的具体基因使科学家能够做些什么以前无法做到的事情？
拉德马克：现在可以对下一代进行基因检测——因为如果你有基因突变，你的孩子可以接受检测，如果他们愿意的话。这使我们有机会研究疾病的最早阶段[在没有症状的人中]。这使我们能够研究他们并识别细微的早期变化，然后识别可能正在发展疾病的其他人——并希望早期干预。
显然，最终目标是[开发治疗方法]。基于我们已经了解的知识，各公司[已经]开始进行临床试验[尝试]消除有毒蛋白质的技术。这被称为反义寡核苷酸疗法，或ASO[疗法]。不幸的是，在已完成的试验中并不成功，可能是因为它们没有提供回[C9ORF72基因产生的]蛋白质，这是问题的另一部分。还有很多研究正在进行中，临床试验可能会很快以略有不同的方法重新开始。我真的认为在可预见的未来，将会有针对这些患者的疗法。
你们现在试图解决的主要问题是什么？
特雷纳：一个迫切的问题是：为什么在同一个家庭中，一些患者患上ALS，而另一些患者患上FTD？
拉德马克：这也是我想说的。15年后，我们仍然不明白为什么。我们相信可能存在其他可以影响突变的遗传因素，这可能会使你更倾向于ALS或FTD。或者[可能有]生活方式因素，尽管没有具体证据[表明这些因素是什么]。另一件事是：有些人即使活到80岁，携带有[C9ORF72]重复扩增，仍然保持健康。我认为这是一个巨大的机会。如果我们能了解为什么他们不得病，这可能是我们可以在治疗中模仿的东西。
我在FTD遗传学领域工作，即使我们知道这些疾病是相关的，它仍然与ALS遗传学领域相当不同。这些患者在不同的诊所就诊。有不同的研究小组领导这些领域。我们真的需要团结起来。[我们可以]比较患有FTD的患者的DNA和患有ALS的患者的DNA，两者都有[C9ORF72]突变，并查看他们还有什么其他差异。我认为这将非常有启发性。
特雷纳：罗莎，你想这么做吗？我有所有的ALS病例，而你有所有的FTD病例。
拉德马克：是的，我认为这绝对应该做。
特雷纳：我们在洛杉矶讨论一下吧！
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